Перейти к контенту

Нейтрализатор ваз: Почему выходит из строя каталитический нейтрализатор — журнал За рулем

Содержание

Почему выходит из строя каталитический нейтрализатор — журнал За рулем

В системе выпуска всех современных автомобилей есть устройство для снижения токсичности отработавших газов - каталитический нейтрализатор. Рассмотрим его конструкцию и возможные неисправности.

Каталитические нейтрализаторы начали применять еще в прошлом веке для снижения токсичности отработавших газов автомобильного двигателя с искровым зажиганием.

Керамические соты каталитического нейтрализатора

Керамические соты каталитического нейтрализатора.

Керамические соты каталитического нейтрализатора.

Материалы по теме

Внутри нейтрализатора расположен пористый несущий материал — керамический блок с сотовой структурой. На поверхность керамического блока нанесен промежуточный слой активаторов, а поверх него — каталитически активный слой из благородных металлов (платины, палладия и родия). На каталитически активном слое происходят химические реакции, при которых ядовитые вещества отработавших газов: оксид углерода и оксиды азота — превращаются в диоксид углерода и элементарный азот, а углеводороды — в диоксид углерода и водяной пар.
Степень очистки отработавших газов в исправном нейтрализаторе достигает 98%.

Каталитический нейтрализатор работает без расхода активного вещества. В современных автомобилях с нормами токсичности Евро-4 и Евро-5 каталитические нейтрализаторы располагают максимально близко к выпускным отверстиям и крепят шпильками или болтами через прокладку к головке блока цилиндров.

Каталитический нейтрализатор (катколлектор)

Каталитический нейтрализатор (катколлектор) плотно компонуется с силовым агрегатом Лады Гранты.

Каталитический нейтрализатор (катколлектор) плотно компонуется с силовым агрегатом Лады Гранты.

Столь тесное соседство массивного и горячего каталитического нейтрализатора с двигателем затрудняет компоновку моторного отсека и приводит к повышению температуры в подкапотном пространстве. Но зато прогрев активной зоны катколлектора после пуска двигателя происходит быстрее. Ведь только прогретый катализатор способен эффективно очищать отработавшие газы. Каталитические реакции эффективно идут только при температуре свыше 300 градусов Цельсия.

Каталитический нейтрализатор автомобиля Лада Приора

Каталитический нейтрализатор автомобиля Лада Приора.

Каталитический нейтрализатор автомобиля Лада Приора.

Для правильной работы системы перед каталитическим блоком и сразу за ним устанавливают кислородные датчики (лямбда-зонды). Стоящий до нейтрализатора датчик называют управляющим, а установленный после — диагностическим.

В мировой практике используется и другое расположение каталитического нейтрализатора. Такая схема с расположением бочонка каталитического нейтрализатора под днищем автомобиля появилась на заре применения этого способа снижения токсичности отработавших газов и до сих пор используется, например, на автомобилях фирмы Renault при нормах Евро-4 и даже Евро-5.

Каталитический нейтрализатор

Каталитический нейтрализатор под днищем кроссовера Renault Duster

Каталитический нейтрализатор под днищем кроссовера Renault Duster

Система выпуска отработавших газов Lada 4x4

Система выпуска отработавших газов Лады 4x4, каталитический нейтрализатор расположен вдалеке от двигателя.

Система выпуска отработавших газов Лады 4x4, каталитический нейтрализатор расположен вдалеке от двигателя.

Каталитический нейтрализатор считается надежным элементом конструкции современного автомобиля, и производители не предусматривают регламента по его замене. То есть, по их мнению, срок службы катколлектора или элемента под днищем автомобиля должен быть равен сроку службы всего автомобиля. Тем не менее практика показала, что каталитические нейтрализаторы далеко не всегда служат безупречно.

Что может случиться с нейтрализатором?

Первой неисправностью активного элемента катколлектора является его оплавление, проявляющееся в виде спекания сот и приводящее к затрудненному проходу отработавших газов. Обычно это происходит после того, как превышен порог температуры газов в 900 градусов.

Каталитический нейтрализатор

Оплавление керамического блока захватывает пока не всю площадь. Но процесс происходит лавинообразно. Часть сот забита, остальные перегреваются и оплавляются дальше.

Оплавление керамического блока захватывает пока не всю площадь. Но процесс происходит лавинообразно. Часть сот забита, остальные перегреваются и оплавляются дальше.

Второй возможный сценарий повреждения катколлектора — это разрушение керамики. Иными словами, она начинает крошиться.

Каталитический нейтрализатор

Выкрошился сравнительно небольшой участок. Вопрос только в том, куда попадут частицы керамики?

Выкрошился сравнительно небольшой участок. Вопрос только в том, куда попадут частицы керамики?

И третий — это просто забитый продуктами неполного сгорания топлива и масла нейтрализатор, не дающий двигателю «дышать».

Каталитический нейтрализатор

Отработавшие газы практически не имеют выхода.

Отработавшие газы практически не имеют выхода.

Ряд производителей используют вместо керамической основы металлическую пористую структуру. В народе такое решение считают более прочным.

Каталитический нейтрализатор

Практика показывает, что вероятность разрушения такого нейтрализатора существует.

Практика показывает, что вероятность разрушения такого нейтрализатора существует.

Материалы по теме

Оплавление (спекание) сот диагностируется по падению мощности двигателя — разгон со временем становится все хуже, вплоть до того, что двигатель перестает набирать обороты «до отсечки» даже без нагрузки. Максимальная скорость — все ниже, а пуск двигателя, как холодного, так и прогретого, затрудняется. В дальнейшем он вообще перестает пускаться. При такой неисправности загорается сигнализатор Check-Engine, и вообще не заметить его трудно.

Гораздо коварнее дефект, при котором частицы керамики начинают выкрашиваться с поверхности сот. Причиной разрушения керамики чаще всего является некачественное топливо, которое догорает на такте выпуска. Причем крошение начинается в самой горячей зоне, на кромках сот, расположенных ближе к двигателю.

При работе двигателя на разных режимах может происходить заброс части отработавших газов обратно в цилиндры двигателя. Керамическая пыль, являющаяся абразивом и попавшая с потоком газов в цилиндр, быстро выведет из строя поршневую группу и приведет к задирам на стенках цилиндров.

Впрочем, опасно это явление далеко не для всех двигателей. Мы даже не будем говорить про модели, у которых нейтрализатор вопреки общемировым тенденциям закреплен под днищем автомобиля, а потому вредоносным частицам пришлось бы преодолеть почти метр «против течения». Некоторые производители благодаря применению верных конструктивных решений избежали этих проблем или сумели вовремя их устранить.

Как дела с гарантией?

Материалы по теме

Характерен пример с мотором QR фирмы «Ниссан». Эти двигатели, например, устанавливались на X-Trail первого поколения (Т-30). При пробеге не более 40–60 тыс. км происходил именно тот процесс, о котором мы писали выше. Двигатели выходили из строя по увеличенному износу цилиндров из-за частиц разрушенного керамического блока. Но компания «Ниссан» заняла по данному вопросу правильную позицию. Заменяли по гарантии блок цилиндров с поршневой и коленвалом (шорт-блок) и, естественно, катколлектор, причем на модернизированный. Тогда даже владельцы легко отличали новый катколлектор от старого по углу наклона кислородного датчика. С таким же явлением столкнулись и владельцы автомобилей Toyota Camry прошлого поколения, только там износ проявлялся позже, к пробегу около 100 тыс.км. И в этом случае встречались владельцы, успевшие по гарантии восстановить автомобиль, но были и те, кто не успел.

На фоне такого отношения к потребителю резко негативное отношение вызывает позиция, занятая концерном Kia. В сервисной книжке автомобилей этой марки до начала 2016 года красовалась надпись, что гарантийные обязательства на каталитический нейтрализатор простираются вплоть до 1(!) тысячи километров. Грубо говоря, на две заправки топливом, а потом «плохой русский бензин» может повредить каталитический нейтрализатор, но фирма за это уже не отвечает. Правда, с 2016 года гарантия на каталитический нейтрализатор была продлена до 150 тыс. км.

По мнению автора, гарантия на каталитический нейтрализатор должна быть продолжительностью не меньше, чем на автомобиль.

Теперь поподробнее рассмотрим, что следует и чего не следует делать владельцу автомобиля, чтобы нейтрализатор прослужил долго и счастливо.

Материалы по теме

Причины выхода из строя каталитического нейтрализатора:

  1. Плохое качество топлива — чаще всего с низким октановым числом. Система управления двигателем переходит на позднее зажигание. Это вызывает догорание смеси на выпуске и рост температуры отработавших газов.
  2. Неправильная работа системы зажигания (пропуски зажигания). Не сгоревшее в одном цилиндре топливо тут же поджигается и горит в нейтрализаторе.
  3. Механическое повреждение каталитического нейтрализатора. Повышенная вибрация силового агрегата и удары по катализатору приводят к крошению керамического блока.
  4. Термоудары. Мгновенное охлаждение раскаленного нейтрализатора при преодолении лужи, к примеру, может вызвать трещины керамического элемента.
  5. Неправильный состав топливовоздушной смеси, вызванный, например, неисправностью датчика кислорода. Тот же эффект вызовут негерметичные, льющие форсунки.
  6. Добавление присадок в бензин. Коктейли от непроверенных производителей или нарушение концентрации могут повышать температуру сгорания на выпуске.
  7. Самые новые конструкции двигателей с минимальной токсичностью запрограммированы на быстрый прогрев нейтрализатора. В условиях холодов для ускорения прогрева вначале блоки управления двигателем очень переобогащают смесь, которая догорает на поверхности нейтрализатора.
  8. В истории существовали откровенные дефекты конструкции нейтрализатора. Например, Suzuki проводила отзывную кампанию по сплошной замене нейтрализаторов на автомобилях SX4.

Из личного опыта

Вторая половина девяностых. Я работал менеджером по автопарку в коммерческой фирме. Шеф вызывает и говорит: Карину (Toyota Carina Е) продавать будем. Езжай на мойку, и чтоб двигатель блестел, как…

Toyota Carina Е

Toyota Carina Е

Toyota Carina Е

Материалы по теме

Ну я и поехал. Команду шефа о качестве мойки передал. А мотор, хоть и впрысковый, но имел одну катушку зажигания и высоковольтный распределитель. На выезде начались перебои в работе двигателя. До офиса всего-то метров 300. Недотянул. Автомобиль глохнет, и под днищем как будто реактивный двигатель начинает работать. Гудит, машина трясется. Я выскочил, отбежал, а из выхлопной трубы струя черной гари летит вперемешку с искрами.

В общем, погорело и перестало. Вернулся к машине, открыл капот, вскрыл крышку распределителя, а там болото. Влагу вытер, просушил и добрался-таки до офиса. А теперь ответьте на вопрос: где, по-вашему, горело топливо?

А если все-таки конец?

Вышедший из строя каталитический нейтрализатор на негарантийной машине заменять оригинальным сможет и захочет далеко не каждый. Дорого это. Какие варианты развития событий?

Материалы по теме

  1. Просто выбить начинку из нейтрализатора. Это требует перепрошивки блока управления, чтобы он «закрыл глаза» на сигнал со второго кислородного датчика, либо установки механической или электронной обманки. Механическая представляет собой втулку, в которой закреплен кусочек каталитического нейтрализатора, а электронная просто имитирует правильный сигнал датчика кислорода.
  2. Выбить начинку и установить вместо нее пламягаситель. Он представляет собой несколько камер с отверстиями, служащими для снижения температуры и давления газов. Это несколько уменьшает шум и облегчает режим работы других элементов системы выпуска отработавших газов. «Мозги» автомобиля предстоит обмануть, как описано выше.
  3. Установить вместо керамического блока универсальный ремонтный каталитический нейтрализатор. Чаще всего на металлической, а не керамической основе. Степень очистки будет немного ниже, но «вредителями» вы себя чувствовать не будете.

Расскажите, а как происходило ваше общение с «чудовищем под днищем» — каталитическим нейтрализатором: работает, вырезан, заменен?

С «историями болезней» автомобилей прошлых поколений можно познакомиться, пройдя по ссылке.

2110-1206010-10 в Челябинске по низкой цене

Запчасти двигателя

Двигатель в сборе

Система питания двигателя

Система выпуска газов двигателя

Система охлаждения

Система смазки, система управления двигателем электронная


Запчасти трансмиссии

Сцепление

Коробка передач

Коробка раздаточная

Гидросистема

Гидравлический привод мостов

Передача карданная

Мост передний ведущий

Мост задний

Мост средний (промежуточный)

Механизм поворота и бортовая передача


Запчасти ходовой части

Рама

Подвеска автомобиля

Ось передняя (задняя для переднеприводных)

Колеса и ступицы

Гусеницы и катки опорные

Ходовая часть


Запчасти механизмов управления

Управление рулевое

Тормоза

Механизм управления


Запчасти кузова

Кузов

Кабина

Детали основания (Пол кузова)

Окно ветровое и заднее

Передок кабины

Боковина кузова

Задок кабины

Крыша

Тент открытого кузова

Дверь кабины (передняя)

Дверь задняя

Дверь задка

Дверь сдвижная

Замок центральный

Кабина трактора

Сиденье водителя

Сиденье пассажирское

Сиденье заднее

Сиденье одноместное

Сиденье трехместное

Перегородка кабины водителя

Оборудование специализированное

Отопление и вентиляция

Принадлежности кабины

Капот, крылья, облицовка радиатора (оперение)

Платформа

Устройство подъемное и опрокидывающее платформы


Электрооборудование

Электрооборудование

Приборы и датчики

Радиооборудование


Дополнительное автомобильное оборудование

Седельное устройство

Оборудование для отбора мощности

Оборудование дополнительное

Навесное оборудование


Автомобильные принадлежности

Водительские инструменты и принадлежности


Прочие запчасти

ВАЗ 2112 удаление катализатора: важные моменты диагностики

В конструкции автомобиля ВАЗ 2112 (16 клапанов) используется каталитический нейтрализатор, задача которого заключается в дожигании, окислении опасных соединений, имеющихся в составе выхлопов. Деталь способствует повышению экологичности транспорта. Но часто встречаются ситуации, когда к нам обращаются для удаления узла. Основная причина – засорение и выход из строя нейтрализатора, что сопровождается ухудшением работы мотора и самого авто.

Почему выходит из строя выхлопная система и когда необходимо на ВАЗ 2112 удаление катализатора

Срок бесперебойной эксплуатации каталитического нейтрализатора на ВАЗ 2112 может достигать 200 000 км и больше. Главные требования – использование качественного топлива, своевременное удаление проблем топливной системы и мотора. Но реальные условия эксплуатации отличаются от рекомендованных производителем. Из-за этого происходит преждевременный выход из строя, и, как следствие, необходимое удаление.

Работа каталитического нейтрализатора начинается с принятия выхлопов. Далее происходит обработка газов, окисление вредных соединений, когда они проходят через матрицу – керамические или металлические соты с каталитическим покрытием. Так, на выходе образуются безопасные соединения, которые не наносят вред человеку и окружающей среде. Требуемый процесс происходит при достижении температуры в 300 градусов.

На практике, срок службы узла редко превышает 150 000 км, а может составлять и 80 000 км.

Причины ускоренного износа, засорения фильтрующего элемента:

  • качество топлива на АЗС часто не соответствует заявленному, а попадание даже небольшого объема этилированного горючего приведет к быстрому засорению;
  • нарушения в работе мотора приводят к неправильному сгоранию топливной смеси, попаданию масла, и как результат – залипание матрицы;
  • некорректная работа топливной системы также сказывается на получении неправильных пропорций рабочего состава, что сопровождается засорением канальцев;
  • неверно настроенный угол, иные проблемы системы зажигания опасны повышенным содержанием углеводорода в выхлопах, а это приводит к сильному росту температуры в катализаторе и оплавлению сот;
  • удары, иные повреждения могут стать причиной разрушения керамического элемента, что сопровождается падением пропускной способности;
  • также мы не рекомендуем заливать неизвестные присадки, промывочные составы для очистки топливной системы.

Важно! Эксплуатация модели ВАЗ 2112 с неработающим катализатором опасна. Так, возрастает вероятность развития неполадок силовой установки, существенно снижается эффективность транспорта. В этом случае мы рекомендуем удаление нейтрализатора с последующей установкой универсального аналога или пламегасителя.

Первые машины ВАЗ 2112 комплектовались одним датчиком кислорода и соответствовали нормам Евро-2. Следовательно, второй лямбда зонд отсутствовал, перепрошивка, установка обманки не требовались. Более новые модификации получили иной блок управления, доработанные системы, где используется и второй контроллер. В этом случае требуется обманка для нормальной работы авто.

 Признаки, позволяющие определить неисправность и вовремя провести удаление катализатора ВАЗ 2112 16 клапанов

Засорение катализатора, сопровождающееся снижением пропускной способности, доставляет немало неудобств. Дальнейшая эксплуатация машины ВАЗ 2112 приведет к необходимости капитального ремонта. Наши мастера напоминают, что одним из первых признаков развивающейся неисправности является загоревшийся сигнал «Check Engine». Это указывает на необходимость обращения к специалистам и проведения диагностики.

Важно! Активация сигнальной лампочки может и не произойти, несмотря на постепенное засорение.

Выделяются и другие моменты:

  • снижение пропускной способности из-за заполнения сотовой части сказывается на мощности, производительности силового агрегата;
  • происходит постепенное падение динамики авто, отзывчивости;
  • ухудшается процесс развития скорости, постепенно усиленного нажатия на газ начинает не хватать;
  • появляются периодические проблемы с пуском, которые, усугубляясь, делают невозможным старт авто;
  • поток отработанных газов заметно снижается;
  • меняется запах, обретает резкий, химический оттенок.

Важно! Схожие признаки могут появляться и при других неисправностях, поэтому наши специалисты проводят тщательный осмотр и диагностику агрегата.

Характерные неисправности и их проявления:

  1. При заполнении сот могут возникнуть проблемы с пуском.
  2. Более опасны случаи оплавления матрицы, так как происходит резкое ухудшение ситуации, требуется срочное удаление катализатора на ВАЗ 2112 (16 клапанов).
  3. Еще хуже разрушение фильтрующего элемента, когда откалываются частички керамической составляющей. Обычно это случается при механическом повреждении. Результат – газы не могут нормально проходить, часть возвращается. Попадая в цилиндры, газы с элементами матрицы разрушают систему.

Важно! Неисправность катализатора часто связана с проблемами в работе иных агрегатов. Мы рекомендуем проводить диагностику при появлении первых признаков, когда динамика только начинает падать. Ведь все проявления неполадки могут и не появиться.

Секреты диагностики неисправности и удаление катализатора 2112

Удаление каталитического нейтрализатора на ВАЗ 2112 – важный этап восстановления характеристик машины. Для принятия такого решения нужно убедиться, что агрегат действительно неисправен. Не менее важно вовремя определить причину выхода из строя.

Наши специалисты начинают работу с внешнего осмотра:

  • оценивается целостность конструкции и всех соединений;
  • определяется вероятность механических повреждений;
  • исключается вариант перегрева конструкции, что видно по состоянию внешнего корпуса;
  • также мы оцениваем работу выхлопной системы, как выходят газы, ведь при исправной работе невозможно приложить руку к выхлопной трубе;
  • во время проверки легко заметить нехарактерный запах, что указывает нам на возможную неисправность.

Также рекомендованы тесты и оценка работоспособности с использованием спецоборудования, позволяющего оценить состав выхлопов, проверить противодавление. Более точное определение неисправности следует за снятием узла и его осмотром на просвет.

Компьютерная диагностика, сканирование – следующий этап, где мы используем сертифицированное оборудование. Это весьма действенная методика. Ведь в памяти блока управления сохраняются данные обо всех неполадках, неисправностях. Считав их, легко обнаружить коды, указывающие на снижение работоспособности катализатора.

Замена каталитического нейтрализатора

Принимая решение об удалении нейтрализатора, мы рекомендуем проводить последующую установку аналога или пламегасителя. Это требуется для защиты остальных деталей выпускной системы ВАЗ 2112 (16 клапанов).

Что будет при простом изъятии матрицы:

  • сильно возрастет шумность машины, появится «спортивный звук»;
  • увеличится нагрузка на предварительный резонатор;

Важно! Это станет причиной необходимости скорого ремонта авто.

Помимо установки оригинального катализатора, мы предлагаем более действенное решение – монтаж пламегасителя с установкой обманки, если это требуется. Такой вариант позволит избавиться от проблемы неисправного нейтрализатора.

Ресурс детали достаточно большой, и его конструкция составлена без фильтра. Выполняется лишь обработка выхлопов – снижение их температуры, скорости, давления. При этом сохраняется ресурс выпускной системы, шумность транспорта не повышается.

Вставка нейтрализатора ВАЗ 21074 ТВС

Фильтр по штрих-коду Кликните для выбора46037359054264603735905181460373590524246037359055014603735905525460373590500646037359050204603735905044460373590520446037359050684603735905228460373590540246037359050824603735905389460373590510546037359051434603735905129460373590530346037359051674603735905440460373590526646037359054644603735905280460373590558746037359056004603735905327460373590534146037359055494603735905488460373590564846037359056244603735905365460373590669046037359098374603735905563460373590592146037359061264603735906140460373590632446037359063004603735905662460373590580846037359057854603735906027460373590570946037359060414603735905884460373590606546037359060034603735905822460373590590746037359060894603735905686460373590584646037359058604603735905969460373590598346037359059454603735905723460373590574746037359057614603735906102460373590634846037359062634603735906287460373590618846037359062014603735906249460373590622546037359067064603735909820460373590616446037359067134603735905433460373590519846037359052594603735905518460373590553246037359050134603735905037460373590505146037359052114603735905075460373590523546037359054194603735905112460373590539646037359050994603735905150460373590513646037359053104603735905174460373590545746037359052734603735905471460373590529746037359055944603735905617460373590533446037359053584603735905556460373590549546037359056554603735905631460373590537246037359067204603735909813460373590557046037359059384603735906133460373590615746037359063314603735906317460373590567946037359058154603735905792460373590603446037359057164603735906058460373590589146037359060724603735906010460373590583946037359059144603735906096460373590569346037359058534603735905877460373590597646037359059904603735905952460373590573046037359057544603735905778460373590611946037359063554603735906270460373590629446037359061954603735906218460373590625646037359062324603735906737460373590980646037359061714603735906744460373590675146037359067684603735906775460373590678246037359067994603735906805460373590999846037359099814603735909974460373590996746037359099504603735909943460373590993646037359099294603735909912460373590990546037359098994603735909882460373590979046037359097834603735906423460373590643046037359064474603735906454460373590646146037359064784603735906560460373590648546037359065084603735906515460373590652246037359065534603735906539460373590658446037359065914603735906607460373590661446037359066214603735906638460373590665246037359066694603735906676460373590668346037359098754603735909868460373590985146037359098444603735906812460373590682946037359068364603735906843460373590685046037359068674603735906874460373590688146037359068984603735906911460373590694246037359069594603735906966460373590697346037359069804603735906997460373590700046037359071304603735906706

По OEM Кликните для выбора11180120001011180120001011190120001021020120001021060120001021080120001021099120001021100120001021100120001021120120001021120120001021141201005-01211401200010211501201005211501200010212001200010212141200010234701200010-20212301200010217001200010-01217001200010217201200010-0121720120001021900120001021920120001023470-120100521490-1201005961801442104012010052717-1201010TF69Y0-1201009-2020100770R845003076060015476769618225711180-1200020210401202005210401202005-01210731200020210741200020210801200020210821200020210811200020211441200020211001200020211001200030211011200021211011200030217001200020211021200020211031200030212001200020212131200030212141200020212141200030212301200018-20212301200018-30212301200030213101200020213131200020213141200020217001200020-01219001200020961844139614365027175-1202010-2027175-1202010-3020106999R20109687R8450006416600154767456196tf69y0120200820111801200010111801200010111901200010210201200010210601200010210801200010210991200010211001200010211001200010211201200010211201200010211401201005-0121140120001021151201005211501200010212001200010212141200010234701200010-20212301200010217001200010-01217001200010217201200010-0121720120001021900120001021920120001023470-120100521490-1201005961801442104012010052717-1201010TF69Y0-1201009-2020100770R845003076060015476769618225711180-1200020210401202005210401202005-01210731200020210741200020210801200020210821200020210811200020211441200020211001200020211001200030211011200021211011200030217001200020211021200020211031200030212001200020212131200030212141200020212141200030212301200018-20212301200018-30212301200030213101200020213131200020213141200020217001200020-01219001200020961844139614365027175-1202010-2027175-1202010-3020106999R20109687R8450006416600154767456196tf69y012020082011180120001011190120001021080120001021099120001021100120001021120120001021120120001021120120001021141201005-0121140120001021151201005211501200010212001200010212141200010234701200010-20212301200010217001200010-01217201200010-012102012000102106012000102101120301021073120301021074120301021081203010210821203010211012030102110112030332110312030102121312030102121412030102121412030100121231203010032123120301011183-1203010-1021101-1203010-1011186-1203010-1021104-1203010-102170-12030102107412060100221100120601002213101203034552108012030404221103-1203010-00gofra51100gofra51200tulpan4365tulpan43452101210321073210742121210421042106210621212121-1200010-6021213-1200010-6021214-1200011-6021214-1200010-601200010-601200011-602131-1200010-602121012030108450006416

По короткому коду Кликните для выбора1118, 1117 1118, 111711192102 ,2104 2105,2106,2107 2108. 2109210992110 до 2008г.2110 нового образца после 2008г.2112 до 2008г.2112 нового образца после 2008г.2113,2114 нового образца2113.21142115 нового образца2115212021213, 21214, 21312123 нового образца2123 сборка ОПП2170, 21712170, 2171217221722190,2191,21942192 ВИС 2108 пикап ВИС 2190 пикапДЭУ Нексия2104-06 инж. (ИЖ)ИЖ 2105 пикап ЗАЗ Шанс / Ланос (под сферу)LADA Ларгус 2180,2181 ВестаРено ЛоганШевроле Ланос (под флянец)1117,1118,11192104 (иж) Евро2 2104 (иж) Евро3 21073инж21074 инж 2108,2109,210992108,2109,21099,2113,2114,21152108,2109,21099,2113,2114,21152113/2114/2115 после 2008г с двс 1,6л2110 с ДВС 1,5л 8 кл.до 2008г2110/2111/2112 16кл до 2008г2110/2111/2112 инжектор 8кл 1,5л штамп. Фланец 2110/2111/2112 после 2008г ДВС (124)16л 16кл.2110/2111/2112 посте 2008г (короткий)211022110/2111/2112 с ДВС 1,5л 16кл до 2004 года21202121.2121321214 Евро-221214 Евро-3 2123 GM Eвро-2 2123 GM Eвро-3 2123 ОПП21312131 Евро3 2131 Евро4 2170/2171/2172 Priora2190 Granta ДЭУ Нексия Евро-2 ДЭУ Нексия Евро-3 Иж пикап 27175 Евро2 Иж пикап 27175 Евро3 ЛАДА Ларгус (16кл) ЛАДА Ларгус (8кл) 2180/2181 ВестаRENAULT/Рено: LOGAN/Логан 1. 4/1.6 Сандеро/Sandero, Largus/Ларгус 8клШевроле Ланос (под флянец)Ланос / ЗАЗ Шанс (под хотут)1117/11181117/111811192102 / 2104 2105/2106/2107 2108/2109210992110/2111 до 2008г2110/2111 после 2008г2112 до 2008г2112 после 2008г2113/2114 2113/211421152115212021213/212142123 нового образца2123 сборка ОПП2170/21712170/2171217221722190,2191,2194 Granta2192ВИС 2108 пикапВИС 2190 пикапДЭУ Нексия2104-06 инжекторИЖ 2105 пикап ЗАЗ Шанс / Ланос (под сферу)ЛАДА Ларгус 2180/2181 ВестаРено Логан Шевроле Ланос (под флянец)1117/1118/11192104 (иж) Евро2 2104 (иж) Евро3 21073 инж 21074 инж 2108/2109/21099 2108, 2109, 21099, 2113, 2114, 2115 2108, 2109, 21099, 2113, 2114, 2115 2113/2114/2115 после 2008г с двс 1,6л2110 до 2004г с ДВС 1,5л 8кл2110 с компенс 16кл до 2008г21101 с 8кл 1,5л21101 с компен2110/2111/2112 после 2008г 2110/2111/2112 Евро-22110/2111/2112 1,5л16кл до 2004г212021213 (карбюратор)21214 инж.21214 инж. Евро3 2123 GM Eвро-2 2123 GM Eвро-3 2123 сборка ОПП21312131 Евро3 2131 Евро4 2170/2171/21722190 Granta ДЭУ Нексия Е2 ДЭУ Нексия Е3 Иж пикап 27175 Евро2 Иж пикап 27175 Евро3 Ларгус (16кл) Ларгус (8кл) 2180/2181 Веста RENAULT/Рено: LOGAN/Логан 1. 4/1.6 Сандеро/Sandero, Largus/Ларгус 8кл***Шевроле Ланос (под флянец)Ланос / ЗАЗ Шанс (под хотут)1118 / 111711192108/ 2109210992110 до 2008 года2110 после 2008 года2112 до 2008г2112 после 2008г2113/2114 нового образца2113/21142115 нового образца2115212021213, 21214, 21312123 нового образца2123 сбока ОПП2170 ,217121722102/21042105/2106/2107 2101/2102/2103/210621073210742108/2109/210992108221102110121103212132121421214 Евро-42123 Евро-3212311183211011118621104217021102107421318 кл.16 кл.51-10051-20043/6543/4521012103/2106210732107421212102/21042102/21042101/2103/21062101/2103/21062121НИВА Ваз 2121НИВА Ваз 21213НИВА Ваз 21214 Евро 3НИВА Ваз 21214 Евро 2НИВА ВАЗ 2123 универсальнаяНИВА ВАЗ 2123 Евро 3 без нейтрализатораНИВА Ваз 2131 Евро 3ТрубаГлушитель универсальный основной ГУО-51/450Глушитель универсальный основной ГУО-57/4502180КиА РиоГлушитель дополнительный (резонатор) ГОСТ / Окрашен "Эмаль КО-8111 серебристая" / Сталь 08КПГлушитель универсальный основной ГУО-51/500Глушитель универсальный основной ГУО-57/500Глушитель дополнительный (резонатор) Алюминированная сталь DX52-AS120

Vazyme Biotech Co.

, Ltd

Запуск нового продукта | Blood RNA-Seq «Новый партнер» онлайн!

Запуск нового продукта | Blood RNA-Seq «Новый партнер» онлайн! Исходная информация Как среда для приема, передачи и ответа на многочисленные биологические сигналы кровь участвует в метаболизме, мониторинге, поддержании метаболизма и иммунной функции почти всех клеток, тканей и органов.Это клинический образец, который легко получить, и он играет жизненно важную роль в исследовании болезней крови, иммунитета, рака, эндокринных и других аспектов. Содержание рРНК в общей РНК периферической крови составляет более 90%, а мРНК Глобина составляет около 70% мРНК. Эти гены РНК могут предоставить менее эффективную информацию. Прямое использование крови для секвенирования не только дает много бесполезных данных, но также влияет на обнаружение мРНК с низким содержанием. Следовательно, эффективное удаление рРНК и мРНК глобина является первым важным шагом для создания библиотеки РНК. описание продукта Ribo-off Globin & rRNA Depletion Kit (человек / мышь / крыса) (N408) предназначен для образцов общей РНК крови, через этапы гибридизации мРНК и рРНК глобина с зондом, истощение РНКазы H, истощение ДНКазы I и другие этапы. наконец, они удаляются из общей РНК, а другие мРНК и некодирующие РНК сохраняются, что может быть использовано для анализа некодирующих РНК, таких как LncRNA. Применимые типы образцов многочисленны, совместимы с низким исходным количеством (0,01–1 мкг) и образцами низкого качества.Он может эффективно удалять рРНК и мРНК глобина и значительно улучшать эффективную информацию о данных в данных секвенирования и скорость обнаружения образцов с низким содержанием. Принцип эксперимента Рисунок 1. Схематическая диаграмма удаления мРНК и рРНК Globin. Представление шоу (1) Начальное количество должно быть всего 10 нг. Установите различные начальные уровни ввода, используйте N408 для удаления рРНК и мРНК глобина, а также создайте и секвенируйте удаленные продукты для получения высококачественных чистых считываний. По сравнению с количеством считываний без удаления генов рРНК и генов мРНК глобина и после использования продуктов других компаний для удаления генов рРНК и генов мРНК глобина результаты показывают, что с разными начальными количествами (0.01-1 мкг), N408 может эффективно удалять целевую РНК. Рисунок 2. Эффект удаления мРНК и рРНК глобина с разными исходными количествами. (2) Удаление рРНК и мРНК глобина из разных типов образцов и использование программного обеспечения для сравнения (BWA) для сравнения данных секвенирования с базой данных секвенирования рРНК соответствующих видов, результаты показывают, что N408 может эффективно удалять РНК-мишень из образцов разных видов. Рисунок 3. Удаление мРНК и рРНК глобина у разных видов. (2) Эффективное удаление образцов низкого качества Удаление рРНК и мРНК глобина из образцов с разными значениями RIN, а также построение библиотеки и секвенирование удаленных продуктов для получения количества считываний до и после использования нашей компанией для удаления генов мРНК глобина и генов рРНК, а также с использованием продуктов других компаний Чтобы удалить гены мРНК глобина и гены рРНК, результаты показывают, что образцы с разными значениями RIN могут быть эффективно удалены с помощью РНК-мишени N408. Рисунок 4. Эффект удаления мРНК и рРНК глобина в образцах с разными значениями RIN. Удалите рРНК и мРНК глобина из образцов с разными исходными количествами (0,01–1 мкг) и разными видами и используйте новый продукт - VAHTS® Universal V8 RNA-seq Library Prep Kit for Illumina (# NR605) для создания библиотеки транскриптомов. Основываясь на результатах сравнения HISAT2, мы используем стринги для завершения количественного анализа экспрессии генов и подсчета количества обнаруженных генов. Результаты показывают, что разные стартовые суммы (0.01-1 мкг) и образцы разных видов могут гарантировать большое количество детекций генов. Различная начальная сумма (человек) Разные виды (100 нг) Рисунок 5. Количество генов, обнаруженных в образцах с разным исходным количеством и разными видами. Выставка продуктов

Учить больше

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

(PDF) Холм Мадиа в центральной Индии: раннее человеческое родство? 1

ВАЗ, Хилл Мадиа родство

!

14!

!

аффинальных терминов, используемых для аффинальных родственников (yZHws, EyB, yBWms, EyZ).Точно так же HF и WF,

, к которым также обращаются как māma, взаимно используют такие термины, как ane и lāmane, которые являются

чисто аффинальными терминами. Все эти примеры показывают, что с точки зрения эго существует

людей трех типов, как показано в трех родственных классах: дживе, эшми и путул. Если в G +1 они

- это F, MB и FZH / EF, на уровне эго это B (dhādha или thamo), MBS / FZS (санги) и

ZH / WB (eɽmthox). Трехсторонняя терминология является основой структуры родства Мадиа.

(3) Братья и сестры. Это взаимная терминология адресов, которая помогла мне увидеть, что

пары братьев и сестер (F & FZ и M & MB) принадлежат к одному родственному классу. Например,

BSws = FyB = kāka, параллельный термин.7 Положение FZ полностью отличается от положения

других ātho (MBW и WM), которые обращаются только к мужскому эго как к lamane или ane ('сын- свекровь ') и

никогда как kāka (FyB). Тот же аргумент относится к M и MZ, которые являются перекрестными родственниками, потому что они

обращаются к своим S или ZS как māma, что означает MB.Следовательно, в терминологии

Madia совершенно логично, что братья и сестры принадлежат друг другу, а F и M принадлежат к разным классам родственников

, иначе как они могли жениться?

(4) Трансгендерное пересечение. Уникальная особенность, которая выделяется в приведенной выше таблице

, терминология Мадиа, - это то, что я называю межпоколенческой перекрестностью, при которой родственники на всех

уровнях поколений различаются перекрестностью, подразумевая, что это различие остается константой

, то есть применяется в вечном прошлом и будет действовать так, так сказать, в вечном будущем.

Различие между крестом и параллелью для дедушки (например, FF = EMF = MBWF ≠ MF = EFF = FZHF)

кажется архаичной чертой, потому что она не встречается ни в какой другой дравидийской терминологии

(Trautmann 1981).

(5) Сверхвзаимность. Самая поразительная особенность - это, конечно, слияние терминов адреса

для альтернативных поколений в классах параллельного и перекрестного родства, и это тоже самое архаичное

(вслед за Дзибелем).Мы видим, что родственники в альтернативных поколениях могут использовать взаимные адресации

. Термины в G + 1 / -1 показывают различие по возрасту, но термины в G + 2 / -2

и G + 3 / -3, как правило, нет. Такие термины, как ako, māma и pēpi, взаимно взаимовыгодны даже для

, т.е. точки нейтрализации полового различия, потому что эти мужские термины могут применяться и к

женщинам при взаимном использовании. Мы видим, что полярные категории - прекрасные примеры

супервзаимности.

!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !!!!!!!!!!!!!

7 Хотя ФЗ «относится» к детям ее брата с помощью терминов, обозначающих их как потенциальных детей по закону

, то, как она «обращается» к ним, показывает, что ФЗ действительно является параллельным родственным типом.

Сравнение титров нейтрализующих антител против генотипов кори, ассоциированных со вспышкой (D4, h2 и B3) в Иране | Возбудители и болезни

Несмотря на доступность многообещающей вакцины, вспышки вируса кори (МВ) происходят даже в хорошо вакцинированных группах населения.Генотипы D4, h2 и B3 регулярно выявлялись в разных регионах Ирана. Эти наблюдения подчеркивают необходимость оценки защитной эффективности вакцины против циркулирующих в настоящее время генотипов MV во время фазы элиминации. Тест нейтрализации уменьшения фокуса был разработан для измерения нейтрализующих антител против различных генотипов MV, таких как h2, D4, B3 и штамм вакцины (A), у детей после вторых доз вакцины против кори. Среднее геометрическое значение титра (GMT) сывороток против генотипов D4, h2, B3 и A составило 95.9, 90,5, 32,0 и 76,1 соответственно. Отмечены низкие значения GMT антител против генотипа B3 по сравнению с другими генотипами. Основываясь на результатах текущего исследования, титры антител к MV в сыворотках вакцинированных больных достаточны для нейтрализации всех циркулирующих генотипов в Иране; однако титры нейтрализующих антител были ниже для генотипа B3, чем для генотипов h2, D4 и A. Гетерогенная природа MV, например, разнообразие нуклеотидных последовательностей между различными штаммами, требует оценки защитной эффективности вакцины против генотипа B3 кори в странах, где этот вирус является наиболее часто определяемым циркулирующим генотипом.

ВВЕДЕНИЕ

Вирус кори (MV) представляет собой несегментированный вирус с отрицательной цепью РНК, принадлежащий к роду Morbilivirus в семействе Paramyxoviridae (Shi et al . 2011; Delpeut et al .2012). Согласно статистическим отчетам, полученным от Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 году было зарегистрировано 5,9 миллиона случаев детской смерти, и корь была основной причиной заболеваемости и смертности среди детей во всем мире.Общее количество детской смертности, вызванной вирусами кори, составляло 562 000 в 2000 году, но это число упало до 122 000 в 2012 году из-за успешных программ вакцинации против кори (Perry et al , 2014). Несмотря на доступность многообещающей живой аттенуированной вакцины MV, вспышки вируса происходят даже в сильно вакцинированных популяциях (Хараламбиева и др. . 2008; Салими и др. . 2014). В настоящее время ВОЗ распознает восемь клад с 24 генотипами на основе С-концевого нуклеотида последовательности N-гена.Вирусы со связанными последовательностями внутри генотипа (например, B3, h2) рассматриваются как кластеры (Rota et al .2011; Vainio et al .2012). Из всех признанных генотипов D4, h2 и B3 регулярно выявлялись в различных регионах Ирана (Naseri et al . 2011; Salimi et al .2014).

Иран инициировал однократную вакцинацию против кори в 1967 году. С 1984 по 2003 год две дозы противокоревой вакцины были рекомендованы для всех детей в возрасте от 9 до 15 месяцев до кампании наверстывания.После кампании комбинированная вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи (MMR) была введена детям в возрасте от 12 месяцев до 6 лет. Этот график изменился в 2008 году, и дети получили прививки от кори в 12 и 18 месяцев (Zahraei et al .2011).

Введение двух доз живой аттенуированной вакцины против кори AIK-C, производимой Институтом Рази в Иране, осуществляется в рамках Расширенной программы иммунизации (EPI) в Иране (Saffar et al .2009 г.). В настоящее время, на основе неопубликованных данных Национальной лаборатории по борьбе с корью (NML) и отчета Центра по контролю и профилактике заболеваний MMWR, в котором представлены данные за 2008 и 2013 годы, уровень охвата вакцинацией детей в возрасте 2–5 лет составляет тогда было 98% (Телеб и др. .2014). Хотя предыдущие исследования показали, что распространение эндемического вируса кори (генотип D4) в Иране не прекращалось до 2012 года (Salimi et al .2014), достижение высокого уровня охвата вакцинацией в Иране в течение последующих лет привело к прерыванию циркуляции эндогенных штаммов ( Генотип D4) от 2013 г. (NML, неопубликованные данные).Однако впоследствии наблюдались новые случаи и вспышки, которые, как считается, были результатом завоза (Zahraei et al .2011). Кроме того, ключевыми проблемами, которые следует учитывать, являются неэффективность первичной и вторичной вакцины (Pannuti et al , 2004; Pourabbas et al , 2008). Нейтрализующие и защитные антитела, достаточные для адекватной защиты, направлены против гемагглютинина (H) и слитых (F) белков MV. Однако даже несмотря на то, что вирус кори является монотипичным и относится к одному серотипу, его гетерогенная природа, например разнообразие нуклеотидных последовательностей, которое может вызывать различия в активности гемагглютинации (НА) между разными штаммами, требует оценки защитной эффективности вакцины против циркулирующих в настоящее время вирусов. Генотипы MV (Takeda et al .1999). Также сообщалось, что некоторые генотипы MV могут проявлять различную антигенность (Tamin et al , 1994).

Широко принятый стандартный метод измерения функциональных нейтрализующих антител, называемый тестом нейтрализации уменьшения фокуса (FRNT), измеряет антитела, которые обладают биологической способностью нейтрализовать MV in vitro (Terletskaia-Ladwig et al .2011). Помимо приемлемой чувствительности, обычный тест FRNT дорог и требует много времени (4–7 дней).Для этого анализа требуется большой объем исследуемых материалов, поэтому его трудно проводить с большим количеством сывороток (Cohen et al .2007).

В этом исследовании был разработан FRNT и изучена способность антител, индуцированных иммунизацией штаммом вируса вакцины против кори (генотип A), нейтрализовать связанные со вспышкой генотипы кори D4, h2 и B3 в Иране.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Образцы

Обязанностью ЛНЛ (под надзором ВОЗ) является расследование всех подозреваемых случаев кори и сообщение обо всех подтвержденных случаях. В течение первых 5 дней проявления симптомов кори министерство здравоохранения и медицинского образования Ирана собрало мазки из зева, мочи и сыворотки пациентов с подозрением на корь во всех провинциях Ирана. Используя холодовую цепь, образцы были доставлены в NML Ирана для выявления положительных случаев кори и связанных со вспышкой генотипов кори. Как указано в руководстве ВОЗ, иммуноферментный анализ IgM (ELISA) проводили в течение первых 3 дней после прибытия в NML.Положительные случаи прошли тестирование ПЦР и, наконец, секвенирование. Были культивированы мазки из горла и мочи положительных пациентов, а изолированные вирусы были заархивированы (Bankamp et al .2013; Salimi et al .2014).

В этом исследовании из архивов NML Ирана были отобраны как сыворотки (сыворотки, не являющиеся больными, использованные для тестов перекрестной нейтрализации), так и вирусы кори. Образцы были отобраны у лиц в возрасте от 4 до 5 лет, получивших как минимум двухдозовую плановую вакцинацию MMR. Субъекты, у которых в анамнезе была корь, были исключены из исследования. Для сбора образцов было получено письменное информированное согласие на участие от родителей. Это исследование было одобрено местным этическим сообществом Тегеранского университета медицинских наук (разрешение № 22047).

ИФА-тест IgM к кори

Для этого исследования было отобрано 40 IgG-положительных образцов. Антитела IgM к вирусу кори во всех отобранных образцах определяли с помощью ELISA с использованием коммерческих наборов ELISA (Siemens Enzygnost Anti-Kore Virus / IgM) в соответствии с инструкциями производителя.Двадцать восемь из 40 сывороток, которые были положительными из-за наличия антител IgM, были исключены из этого исследования. Двенадцать из 40 сывороток были отрицательными на антитела IgM и были включены в это исследование.

Иммуноферментный анализ IgG к кори

Для определения титра IgG к кори в 12 отобранных образцах сыворотки применяли коммерческий набор против вируса кори / IgG, Siemens Enzygnost Anti-Kores Virus / IgG (Марбург, Германия). Результаты анализа IgG ELISA выражали как оптическую плотность (OD) в соответствии с инструкциями производителя.Согласно прилагаемым к набору инструкциям, пороговые значения были определены как серопозитивные (> 0,200 МЕ / мл à 1 ), сомнительные (0,100 ± 0,200 МЕ · мл. ˆ’1 ) и серонегативный (<0,100 МЕ · мл ˆ’’1 ) (Tischer et al , 2007).

Клетки и вирус

Для получения рабочего запаса вируса ассоциированные со вспышкой генотипы кори были еще раз пассированы в клетках Vero / hSLAM (Mendonca et al .1994). Клетки Vero / hSLAM (предоставленные ВОЗ и хранящиеся в банке клеток NML) культивировали в модифицированной минимально необходимой среде Дульбекко (DMEM; GIBCO-BRL) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS, GIBCO-BRL, Gaithersburg, MD). 100 ЕД мл мкл пенициллина, 100 мкг мл стрептомицина и 5% CO 2 при 37 ° C. Развитие цитопатического эффекта (ЦПЭ) контролировали ежедневно, и вирус собирали, когда ЦПЭ распространился по монослою. Кроме того, вакцинный штамм (генотип А) был щедро предоставлен Иранским научно-исследовательским институтом вакцин и сывороток Рази.Все культивированные вирусы, включая генотипы D4, h2, B3 и A, были подтверждены с помощью обратной транскриптазы (RT) -PCR и анализа последовательности (Salimi et al .2011, 2014; Bankamp et al .2013). Все последовательности, полученные в ходе этого исследования, были представлены в GenBank, а номера последовательностей MeaNS: D4 (HM998700), B3 (JX183274), h2 (HM236424) и A (EU334859).

Анализ бляшек

использовали для измерения количества вирусных частиц, способных образовывать бляшки, на единицу объема образца (БОЕ).Запасы вируса (генотипы D4, h2, B3 и A) титровали серией разведений. Вкратце, клетки Vero / hSLAM высевали в 6-луночные планшеты из расчета приблизительно 4 × 10 5 клеток на лунку и инкубировали до тех пор, пока монослой не стал конфлюэнтным на 85–90%. Вирусы инокулировали и позволяли адсорбироваться в течение 1 ч. Затем инокуляты удаляли и заменяли полутвердой агарозной средой. Планшеты инкубировали при 37 ° C, затем в течение 4 дней фиксировали 10% формальдегидом и окрашивали 0.05% раствор кристаллического фиолетового. Бляшки подсчитывали вручную (невооруженным глазом) и измеряли с помощью инвертированного микроскопа при увеличении Â-40 (Zhang et al .2012; Baer and Kehn-Hall 2014).

Стандартная противокоревая сыворотка собственного производства

Для нормализации титров нейтрализации, полученных от каждого штамма (генотипы h2, D4, B3 и A), по сравнению с эталонным стандартом, положительные контроли, предоставленные набором для ELISA, использовались в качестве эталона для создания стандартного образца сыворотки собственного производства, поскольку NML был не удалось получить третью контрольную сыворотку ВОЗ на корь для использования в серологических исследованиях.

Анализ нейтрализации снижения фокуса (FRNT)

Титры нейтрализации вируса кори определяли с помощью модифицированного анализа нейтрализации (Vaidya, Kumbhar and Bhide, 2014). Все образцы сыворотки были инактивированы нагреванием при 56 ° C в течение 30 минут. Образцы сыворотки были серийно разбавлены от 1: 2 до 1: 1024 (2-кратные разведения) и смешаны с равными объемами контрольных вирусов (40 БОЕ, лунка 1 ) при 37 ° C в течение 60 мин в 96-луночном планшете. Затем 15 × 10 4 клеток Vero / hSLAM переносили в каждую лунку и инкубировали при 37 ° C в 5% CO 2 в течение 52 часов.Монослои фиксировали 10% формальдегидом и окрашивали 0,05% кристаллическим фиолетовым. Затем бляшки были тщательно подсчитаны. В каждый анализ были включены четыре лунки с вирусным контролем (без сыворотки) и четыре лунки с клеточным контролем (без сыворотки и без вируса). Следует отметить, что тесты проводились в трех экземплярах для каждого образца по каждому генотипу. Активность нейтрализации каждого образца сыворотки исследовали против всех четырех генотипов. Конечной точкой нейтрализации было наивысшее разведение, которое ингибировало среднее количество бляшек на 50%.Нейтрализующий титр ниже 1: 8 считался отрицательным (Vaidya et al .2010). FRNT был настроен в NML, а затем применен к образцам в этом исследовании. Все анализы для каждого генотипа проводились повторно в аналогичных условиях, чтобы минимизировать влияние возможных вариаций. На экспериментальном этапе сравнивались результаты испытаний FRNT и теста нейтрализации (NT), чтобы уменьшить вероятность лабораторных отклонений.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические данные

Демографические данные этих 12 отобранных образцов сыворотки показаны в Таблице 1.

Таблица 1.

Демографические данные образцов сыворотки крови вакцинированных детей.

9028 4 Самец Шахинж 9025 Эпидемиологическая информация . Шахинж Таблица Демографические данные образцов сыворотки крови вакцинированных детей.

Эпидемиологическая информация .
No. . ID лаборатории . Возраст a . Секс . Расположение b . Статус вакцинации . Штамм вакцины . Последняя доза вакцины . Дата сбора образца .
1 359 5 Женский Букан 2 дозы АИК-С 12.11.2008 30.1.2013
Женский Нур 2 дозы AIK-C 19.4.2011 19.1.2013
3 609 5 Женский Shahreza 2 дозы AIK-C 9.2.2009 32.2.2013 Хамедан 2 дозы AIK-C 8. 10.2008 26.2.2013
5 958 4 Самец Табриз C Табриз 2 дозы 2.6.2010 4.4.2013
6 640 5 Мужчина Heris 2 дозы AIK-C 28.12.2008 24.2.2013 5 Мужской Тебриз 2 дозы AIK-C 2.8.2009 5.2.2013
8 434 5 Мужчина АИК-С 19.3.2008 7.2.2013
9 818 5 Мужчина Хамедан 2 дозы AIK-C 17.2.2009 17.3.204 100281
5 Мужской Yazd 2 дозы AIK-C 11.5.2010 18.4.2013
11 371 5 Sir Мужчина АИК-С 10. 4.2010 2.2.2013
12 161 5 Женский Хамедан 2 дозы AIK-C 24.9.2008 14.1.2013
No. . ID лаборатории . Возраст a . Секс . Расположение b . Статус вакцинации . Штамм вакцины . Последняя доза вакцины . Дата сбора образца .
1 359 5 Женский Букан 2 дозы АИК-С 12.11.2008 30.1.2013
Женский Нур 2 дозы AIK-C 19.4. 2011 19.1.2013
3 609 5 Женский Шахреза 2 дозы AIK-C 9.2.2009 32.2.204 5 Самец Хамедан 2 дозы AIK-C 8.10.2008 26.2.2013
5 958 4 4 Мужчина АИК-С 2.6.2010 4.4.2013
6 640 5 Мужчина Heris 2 дозы AIK-C 28.12.2008 24.2.2013 5 Мужской Тебриз 2 дозы AIK-C 2.8.2009 5.2.2013
8 434 5 Мужчина АИК-С 19.3.2008 7.2.2013
9 818 5 Мужчина Хамедан 2 дозы AIK-C 17. 2.2009 17.3.204 100281
5 Мужской Yazd 2 дозы AIK-C 11.5.2010 18.4.2013
11 371 5 Sir Мужчина АИК-С 10.4.2010 2.2.2013
12 161 5 Самка Хамедан 2 дозы AIK-C 24.9.2008 14.1.2013
9025
Эпидемиологическая информация .
No. . ID лаборатории . Возраст a . Секс . Расположение b . Статус вакцинации . Штамм вакцины . Последняя доза вакцины . Дата сбора образца .
1 359 5 Женский Букан 2 дозы AIK-C 12.11.2008 30.1.2013
2 267 5 Женский Нур 2 дозы AIK-C 19.4.2011 3 19.1.2013 5 Самка Шахреза 2 дозы AIK-C 9.2.2009 32.2.2013
4 621 5 Самец АИК-С 8.10.2008 26.2.2013
5 958 4 Мужской Тебриз 2 дозы AIK-C 2.6.2010 4.4.2013
5 самец Heris 2 дозы AIK-C 28.12.2008 24.2.2013
7 450 5 мужчина АИК-С 2. 8.2009 5.2.2013
8 434 5 Мужской Шахиндеж 2 дозы АИК-С 19.3.2008 7.2.202
5 Самец Хамедан 2 дозы AIK-C 17.2.2009 17.3.2013
10 1009 5 АИК-С 11.5.2010 18.4.2013
11 371 5 Мужской Сирджан 2 дозы AIK-C 10.4.2010 2.2.2013 5 Самка Хамедан 2 дозы AIK-C 24.9.2008 14.1.2013
9025
Эпидемиологическая информация .
No. . ID лаборатории . Возраст a . Секс . Расположение b . Статус вакцинации . Штамм вакцины . Последняя доза вакцины . Дата сбора образца .
1 359 5 Женский Букан 2 дозы AIK-C 12.11.2008 30.1.2013
2 267 5 Женский Нур 2 дозы AIK-C 19.4.2011 3 19.1.2013 5 Самка Шахреза 2 дозы AIK-C 9.2.2009 32.2.2013
4 621 5 Самец АИК-С 8.10.2008 26.2.2013
5 958 4 Мужской Тебриз 2 дозы AIK-C 2. 6.2010 4.4.2013
5 самец Heris 2 дозы AIK-C 28.12.2008 24.2.2013
7 450 5 мужчина АИК-С 2.8.2009 5.2.2013
8 434 5 Мужской Шахиндеж 2 дозы АИК-С 19.3.2008 7.2.202
5 Самец Хамедан 2 дозы AIK-C 17.2.2009 17.3.2013
10 1009 5 АИК-С 11.5.2010 18.4.2013
11 371 5 Мужской Сирджан 2 дозы AIK-C 10.4.2010 2.2.2013 5 Самка Хамедан 2 дозы AIK-C 24. 9.2008 14.1.2013

антитела MV, определенные с помощью ELISA

Тест ELISA использовался для обнаружения и измерения антител против вируса кори.Результаты определения антител IgG к кори, полученных из 12 отобранных образцов сыворотки, показаны в таблице 2. ОП антител IgG для ELISA варьировала от 0,102 до 0,7, что включает сомнительные и серопозитивные образцы с высокой ОП.

Таблица 2.

Нейтрализующий титр образцов сыворотки от детей, вакцинированных против различных генотипов вируса кори, определенный с помощью анализа нейтрализации уменьшения фокуса (FRNT).

1283 229 131
No. . ID лаборатории . OD (ELISA) . генотип h2 . генотип B3 . генотип D4 . Генотип .
1 359 0,729 128 128 128 256
2 267 9028 5123 267 9028 5123
3 609 0. 550 64 32 128 128
4 621 0,433 128 32 128 256 9028 32 64 32
6 640 0,407 128 64 128 128
7 32 16 32 16
8 434 0,220 128 16 128 128 9028 16 64 64
10 1009 0,133 64 64 256 32
11 32 16 32 32
12 161 0,102 64 8 32 16 128 32 128 128
GMT a 90,5 32,0 95,9 76. 1
1283 133 64252 5
No. . ID лаборатории . OD (ELISA) . генотип h2 . генотип B3 . генотип D4 . Генотип .
1 359 0,729 128 128 128 256
2 267 0.706 512 128 512 512
3 609 0,550 64 32 128 128 32 128 256
5 958 0,426 128 32 64 32
640.407 128 64 128 128
7 450 0,229 32 16 32 16 9028 16 128 128
9 818 0,152 64 16 64 64
10 64 64 256 32
11 371 0,131 32 16 32 32 9028 8 32 16
13 Стандартная сыворотка 0,431 128 32 128 128
32,0 95,9 76,1
Таблица 2.

Нейтрализующий титр образцов сыворотки детей, вакцинированных против различных генотипов вируса кори, определенный с помощью теста нейтрализации уменьшения фокуса (FRNT).

1283 102 GMT
No. . ID лаборатории . OD (ELISA) . генотип h2 . генотип B3 . генотип D4 . Генотип .
1 359 0,729 128 128 128 256
2 267 9028 5123 267 9028 5123
3 609 0,550 64 32 128 128
4 621 0.433 128 32 128 256
5 958 0,426 128 32 64 32 402 402

64 128 128
7 450 0,229 32 16 32 16
8 220 128 16 128 128
9 818 0,152 64 16 64 64 100282 9028 64 256 32
11 371 0,131 32 16 32 32
12 64 8 32 16
13 Сыворотка стандартная 0,431 128 32 128 128 90,5 32,0 95,9 76,1
1283 229 131
No. . ID лаборатории . OD (ELISA) . генотип h2 . генотип B3 . генотип D4 . Генотип .
1 359 0,729 128 128 128 256
2 267 9028 5123 267 9028 5123
3 609 0.550 64 32 128 128
4 621 0,433 128 32 128 256 9028 32 64 32
6 640 0,407 128 64 128 128
7 32 16 32 16
8 434 0,220 128 16 128 128 9028 16 64 64
10 1009 0,133 64 64 256 32
11 32 16 32 32
12 161 0,102 64 8 32 16 128 32 128 128
GMT a 90,5 32,0 95,9 76. 1

Ответы антител на различные генотипы вируса кори по FRNT

На основании предыдущих исследований (Tamin et al . 1994; Tahara et al .2013; Bari et al .2014), некоторые генотипы MV могут проявлять различную антигенность. Поэтому, чтобы лучше понять картину антигенности генотипов кори в Иране, впоследствии были измерены титры антител против различных генотипов MV, таких как A, h2, D4 и B3.Результаты теста FRNT для различных генотипов суммированы в таблице 2 и на рисунках 1 и 2. Частота нейтрализующих антител против разных генотипов в образцах сыворотки вакцинированных детей, проанализированных с помощью программного обеспечения Prism, показана на рисунке 1. Основываясь на текущих результатах теста FRNT, вакцинный штамм показал нейтрализующую активность против генотипов h2, D4 и даже B3; однако по отношению к генотипу B3 наблюдался более низкий нейтрализующий титр. Средние геометрические титры (GMT) 12 сывороток против генотипов D4, h2, B3 и A составили 95.9, 90,5, 32,0 и 76,1 соответственно.

Рисунок 1.

Частота нейтрализующих антител против разных генотипов в образцах сыворотки вакцинированных детей. Сравнение титров нейтрализации анализировали с помощью Т-теста. Титры нейтрализующих антител были ниже против генотипа B3, чем против других генотипов (* P <0,05). Контрольная сыворотка обозначена красным символом.

Рисунок 1.

Частота нейтрализующих антител против разных генотипов в образцах сыворотки вакцинированных детей.Сравнение титров нейтрализации анализировали с помощью Т-теста. Титры нейтрализующих антител были ниже против генотипа B3, чем против других генотипов (* P <0,05). Контрольная сыворотка обозначена красным символом.

Рисунок 2.

Сравнение нейтрализующих антител против разных генотипов в образцах сыворотки вакцинированных детей.

Рисунок 2.

Сравнение нейтрализующих антител против разных генотипов в образцах сыворотки вакцинированных детей.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на реализацию стратегий ВОЗ по расширению охвата вакцинацией против кори в большинстве стран, эта болезнь по-прежнему остается одной из основных причин смерти, предотвращаемой с помощью вакцин (Takayama, Saika and Ichinohe 2009). Исламская Республика Иран, как государство-член Региона Восточного Средиземноморья ВОЗ, приняла резолюцию о ликвидации кори в этом регионе (Zahraei et al .2011). Несмотря на высокий охват вакцинацией путем плановой вакцинации против кори, кампании наверстывания и зачистки, проведенной в Иране, вспышки кори произошли среди восприимчивых групп населения (Naseri et al .2011). Возникновение вспышек кори можно объяснить либо снижением охвата вакцинацией, что приводит к распространению вируса среди населения, либо меньшей эффективностью нынешней вакцины (Van Boven et al .2013). В последнем случае может возникнуть вопрос о том, обладает ли нынешняя вакцина адекватной эффективностью против различных генотипов вируса кори.

Результаты предыдущих исследований показали, что FRNT - это высокопроизводительный, воспроизводимый и более экономичный тест, который можно проводить в 96-луночных планшетах для облегчения одновременного тестирования образцов (Vaidya, Kumbhar and Bhide 2014).Соответственно, уровни нейтрализующих антител к кори против трех генотипов (D4, B3 и h2) в сыворотке крови детей, собранные после введения двух доз вакцины, оценивались с помощью теста FRNT (таблицы 1 и 2).

Средний показатель заболеваемости корью в Иране за период выборки для данного исследования составлял 1,2 на каждый миллион человек. Результаты настоящего исследования показывают, что титры антител против MV в вакцинированных сыворотках достаточны для нейтрализации всех циркулирующих генотипов. Однако титры нейтрализующих (NT) антител были ниже против генотипа B3, чем у генотипов h2, D4 и A (рис. 1 и 2).

Предыдущие исследования выявили сильную корреляцию между титром нейтрализующих против кори антител и защитным иммунитетом (Deubel et al . 1983; Chen et al . 1990). Исследование Loo et al . (2003) показали, что, несмотря на кампанию вакцинации в 1996 году, которая привела к охвату вакциной против кори более 95% Ирана, 12,4% людей были определены как чувствительные к кори NT. На основании этого исследования нет полной (100%) корреляции между результатами ELISA и NT для вируса кори.Соответственно, нейтрализующие антитела против различных генотипов кори могут быть обнаружены с помощью теста NT с надежными и точными результатами (Rabenau et al .2007).

Более того, трудно установить корреляцию между титром антител IgG к кори, определенным иммуноферментным анализом, и уровнем защиты против кори, поскольку ELISA выявляет различные антитела и может измерять те антитела, которые могут не иметь отношения к защите от кори (Wolfson et al. al .2007).Результаты настоящего исследования демонстрируют, что самые низкие средние геометрические титры антител принадлежат генотипу B3 (32,0) по сравнению с D4 (95,9), h2 (90,5) и A (76,1).

Ито, Окуно и Хотта (2002) сообщили, что нейтрализующие (NT) титры антител, индуцированных вакциной, были ниже по сравнению с титрами, вызванными естественной инфекцией. Кроме того, их уровень значительно снизился за десятилетия. Кроме того, были измерены титры антител против различных генотипов MV, таких как A, D3 и D5 (Itoh, Okuno and Hotta, 2002).Также было показано, что уровни титров NT-антител против генотипа D5 были подобны уровням антител против генотипа D3 и коррелировали с уровнями антител против генотипа A; однако статус включенных субъектов (независимо от того, были ли они вакцинированы или инфицированы естественным путем) не рассматривался в этом исследовании (Itoh, Okuno and Hotta, 2002).

Согласно предыдущему исследованию, можно утверждать, что генотипы кори могут по-разному влиять на иммунный патогенез. В 2007 году Х.Ситтана Эль Мубарак и др. . сравнили патогенность генотипов B3 и C2 на животной модели макака и продемонстрировали, что генотип B3 более патогенен, чем другие генотипы. Это единственное исследование, в котором сравнивалась патогенность различных генотипов вируса кори (Эль Мубарак, и др., , 2007).

Согласно ежемесячным данным ВОЗ о распределении генотипов на основе последовательностей, представленных в базу данных ВОЗ MeaNS (эпиднадзор за корью нуклеотидов), в период с 2000 по 2010 год 35% зарегистрированных случаев кори были генотипом B3; в период с 2010 по 2014 год процент случаев генотипа B3 увеличился до 72%.Генотип B3 также был наиболее часто циркулирующим генотипом кори в Иране в 2013 году15, что соответствует аналогичным исследованиям в европейских странах, которые утверждали, что генотип B3 является наиболее часто циркулирующим генотипом кори (Naseri et al 2011 г.). Это соответствует исследованию 2008 года, проведенному в Эфиопии, стране, где корь остается эндемичным заболеванием, которое показало, что штамм B3 является наиболее часто циркулирующим генотипом (Lemma et al . 2008).

Подобные результаты наблюдались и в других частях мира. Например, в 2011 году генотип B3 был зарегистрирован как наиболее обнаруживаемый генотип в африканских регионах; на основе глобальной базы данных последовательностей ВОЗ доля этого генотипа среди всех циркулирующих генотипов с 2011 по 2014 год (Rota et al .2011) составляла 72%, и было заявлено, что генотип B3 был обнаружен в шести странах (Rota et al .2011). Также сообщалось, что генотип B3 циркулировал в течение 2006–2007 годов в Италии (Baggieri et al .2014). То же было и в Индии.Было упомянуто, что генотип B3 является эндемическим для Африки и может быть импортирован в Европу и Северную Америку. Предполагаемое генетическое разнообразие этого штамма и его связь с глобальными штаммами B3 также были выдвинуты позже (Kuttiatt et al .2014).

Согласно результатам настоящего исследования, самый высокий ответ против вируса наблюдался для генотипов D4 и h2 с незначительными различиями. В двух образцах (958 и 1009) нейтрализующие титры были низкими против вакцинного штамма (генотип A) по сравнению с генотипами h2 и D4. Это может быть связано с различными реакциями и активностью иммунной системы каждого человека на инфекцию. Наилучший ответ иммунной системы на вакцинный штамм был обнаружен в образце 267, и это еще больше подчеркнет определяющую роль соответствующего вакцинационного ответа.

Наблюдаемые расхождения в NT-титрах могут быть связаны с разнообразием генетического фона, дозировкой вакцины и антигенными различиями в белке НА генотипов кори (Овсянникова, и др., .2003; Хараламбиева и др. . 2008 г.).

Овсянникова Инна Григорьевна и др. . продемонстрировали, что специфические аллели HLA постоянно связаны с титрами специфических антител к краснухе (Овсянникова, и др., , 2003, 2014). В другом исследовании было высказано предположение, что свойства конкретных аллелей HLA, которые имеют отношение к защитным иммунным ответам, необходимо учитывать при разработке противокоревой вакцины для применения в гетерогенных беспородных популяциях (Rapp 1964; Овсянникова и др. 2003 г.).

Из-за трудностей исследований на людях и возможностей текущего исследования было включено ограниченное количество людей; однако эти данные могут предвещать более адекватные ответы генотипов D4 и h2 на текущую вакцину. В заключение, учитывая использование существующих вакцин и несмотря на генетические вариации, используемые вакцины, к счастью, способны обеспечить защиту от всех циркулирующих генотипов, включая B3.

Необходимы дальнейшие молекулярные исследования по секвенированию гемагглютинина и гибридных белков различных штаммов вируса кори, чтобы объяснить механизм, лежащий в основе наблюдаемых различий в реакции на вакцину против вируса кори, и выяснить роль возможных мутаций в генотипах MV и их значимость.Кроме того, для расчета процента антигенного родства между кладой B3 и кладой A вируса кори необходимо выполнить анализ Archetti-Horsfall с использованием моноспецифической антисыворотки, созданной против Clades B3 и A. Более того, в ходе текущего исследования наблюдались различия между размерами бляшек каждого генотипа (Т. Мохтари-Азад, неопубликованные данные). Следовательно, гипотеза о значимой корреляции между размером бляшек и патогенностью вируса для различных генотипов MV может быть дополнительно исследована.Наконец, корреляция HLA с разными генотипами и его точная роль еще предстоит выяснить в исследованиях (Хараламбиева, и др., , 2013; Овсянникова, , и др., , 2014).

Мы благодарим сотрудников Департамента вирусологии Школы общественного здравоохранения Тегеранского университета медицинских наук и Центра лечения заболеваний Министерства здравоохранения Ирана за помощь в сборе данных и образцов. Особая благодарность Сейеду Резе Фатеминасабу за его поддержку.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Эта работа была поддержана грантом Школы общественного здравоохранения Тегеранского университета медицинских наук (22047).

Конфликт интересов. Не заявлено.

ССЫЛКИ

Баэр

А

Кен-Холл

К

Определение концентрации вируса с помощью анализа зубного налета: с использованием традиционных и новых систем наложения

J Vis Exp

2014

e52065

Баггиери

м

Фортуна

С

Ансальди

Ф

и другие.

Генотипирование циркулирующих штаммов кори в Италии в 2010 г.

Энн Ист Супер Санита

2014

50

345

50

Банкамп

Б

Берд-Леотис

LA

Лопарева

EN

и другие.

Улучшение молекулярных инструментов глобального эпиднадзора за вирусом кори

Дж Клин Вирол

2013

58

176

82

Бари

FD

Парида

S

Tekleghiorghis

т

и другие.

Генетическая и антигенная характеристика вирусов ящура серотипа А из Восточной Африки для отбора новых вакцинных штаммов

Вакцина

2014

32

5794

800

Чен

РТ

Марковиц

LE

Альбрехт

и другие.

Антитела к кори: переоценка защитных титров

Дж, заразите Dis

1990

162

1036

42

Коэн

BJ

Audet

S

Эндрюс

N

и другие.

Тест нейтрализации уменьшения образования зубного налета на антитела к кори: Описание стандартизированного лабораторного метода для использования в исследованиях иммуногенности аэрозольной вакцинации

Вакцина

2007

26

59

66

Delpeut

S

Нойс

RS

Siu

RW

и другие.

Факторы хозяина и репликация вируса кори

Curr Opin Virol

2012

2

773

83

Deubel

В

Моули

В

Салаун

Дж

и другие.

Сравнение твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) со стандартными тестами, используемыми для выявления антител к вирусу желтой лихорадки

Am J Trop Med Hyg

1983

32

565

8

Эль-Мубарак

HS

Y¼ksel

S

фургон Amerongen

г

и другие.

Заражение яванского макака ( Macaca fascicularis ) и макак-резус ( Macaca mulatta ) различными вирусами кори дикого типа

J Gen Virol

2007

88

2028

34

Хараламбиева

IH

Овсянникова

IG

Панкрац

VS

и другие.

Генетическая основа вариабельности индивидуального иммунного ответа на противокоревую вакцину: новое понимание и новые подходы к вакцинам

Вакцины Expert Rev

2013

12

57

70

Хараламбиева

IH

Овсянникова

IG

Фиркант

RA

и другие.

Разработка нового эффективного метода микронейтрализации уменьшения образования налета на основе флуоресценции для иммунитета к вирусу кори

Clin Vaccine Immunol

2008

15

1054

9

Ито

м

Окуно

Я

Хотта

H

Сравнительный анализ титров антител против вируса кори в сыворотках вакцинированных и естественно инфицированных японцев разных возрастных групп

J Clin Microbiol

2002

40

1733

8

Kuttiatt

VS

Калпатоди

S

Гангадхаран

СТ

и другие.

Обнаружение генотипа вируса кори В3, Индия

Emerg Infect Dis

2014

20

1764

Лемма

.

E

Смит

SB

Бейене

Б

и другие.

Генетическая характеристика и прогрессирование генотипа кори B3 в Эфиопии: исследование пяти случаев вспышки кори

Ethiop Med J

2008

46

79

85

Лоо

МК

Сабахи

Ф

Soleimanjdahi

H

и другие.

Распространенность нейтрализующих антител к вирусу кори среди вакцинированного населения в Иране, 1998 г.

Eur J Epidemiol

2003

18

1085

9

Mendonca

R

Ваз-де-Лима

л

Оливейра

м

и другие.

Исследования эффективности продукции антигена вируса кори с использованием культуры клеток VERO в системе микроносителей

Braz J Med Biol Res

1994

27

1575

87

Насери

м

Салими

В

Мохтари-Азад

т

и другие.

Молекулярная эпидемиология вируса кори до и после кампании массовой вакцинации против кори / краснухи 2003 г. в Иране

Иран J Общественное здравоохранение

2011

40

41

Овсянникова

IG

Дхиман

N

Якобсон

RM

и другие.

Частота Т-лимфоцитов CD4 + и CD8 + , специфичных к вирусу кори у субъектов, серонегативных или высокосеропозитивных по отношению к вакцине против кори

Clin Diagn Lab Immunol

2003

10

411

6

Овсянникова

IG

Панкрац

VS

Ларраби

BR

и другие.

Генотипы HLA и иммунный ответ на вакцину против краснухи: дополнительные доказательства

Вакцина

2014

32

4206

13

Паннути

CS

Морелло

RJ

de Moraes

JC

и другие.

Выявление неудач первичной и вторичной противокоревой вакцины путем измерения авидности иммуноглобулина G в случаях кори во время эпидемии в Сан-Паулу 1997 года

Clin Diagn Lab Immunol

2004

11

119

22

Перри

РТ

Гачич-Добо

м

Даббаг

А

и другие.

Глобальный контроль и региональная элиминация кори, 2000–2012 гг.

MMWR Morb Mortal Wkly Rep

2014

63

103

7

Pourabbas

Б

Зияян

м

Альборзи

А

и другие.

Эффективность вакцинации против кори и краснухи через год после общенациональной кампании в Ширазе, Иран

Int J Заражение Dis

2008

12

43

6

Rabenau

HF

Марьянов

Б

Плетеная

S

и другие.

Сравнение титров нейтрализующих и ELISA-антител к вирусу кори в сыворотке крови человека и в препарате гамма-глобулина

Med Microbiol Immunol

2007

196

151

5

Рапп

Ф

Дифференциация бляшек и репликация вирулентных и ослабленных штаммов вируса кори

Дж Бактериол

1964

88

1448

58

Рота

PA

Коричневый

К

Манкерц

А

и другие.

Глобальное распространение генотипов кори и молекулярная эпидемиология кори

J Заражение Dis

2011

204

S514

23

Саффар

МДж

Аджами

А

Халилиан

AR

и другие.

Влияние иммунизации матери от кори и краснухи на иммунный ответ ребенка в возрасте 12 месяцев на иммуногенность вакцины против кори, паротита и краснухи

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

2009

28

845

7

Салими

В

Аббаси

S

Захреи

SM

и другие.

Осуществление национальной программы элиминации кори в Иране: филогенетический анализ штаммов вируса кори, выделенных в течение 2010 г. Вспышки 2012 г.

PLoS One

2014

9

e94846

Салими

В

Мохтари Азад

т

Аббаси

S

и другие.

Молекулярная эпидемиология вируса кори в Иране 2009–2010 гг .: первое обнаружение генотипа кори h2

J Med Virol

2011

83

2200

7

Ши

Дж

Чжэн

Дж

Хуан

H

и другие.

Уровень заболеваемости корью и филогенетическое исследование современных штаммов кори с генотипом h2 в Китае: нужна ли улучшенная противокоревая вакцина?

Гены вирусов

2011

43

319

26

Тахара

м

Ито

Я

Бриндли

MA

и другие.

Функциональная и структурная характеристика нейтрализующих эпитопов белка гемагглютинина вируса кори

J Вирол

2013

87

666

75

Такаяма

N

Сайка

S

Ичинохе

S

[Уровень профилактики кори, определяемый антителами EIA-IgG по нейтрализации кори, агглютинации частиц и титрам антител, ингибирующих гемагглютинацию]

Kansenshogaku Zasshi

2009

83

519

24

Такеда

м

Сакагучи

т

Ли

Я

и другие.

Нуклеотидная последовательность генома современного дикого штамма вируса кори и ее сравнение с геномом классического штамма Эдмонстона

Вирусология

1999

256

340

50

Тамин

А

Рота

PA

Пустошь

JL

и другие.

Антигенный анализ существующих дикого типа и вакцинных штаммов вируса кори

J Заражение Dis

1994

170

795

801

Телеб

N

Лебо

E

Ахмед

H

и другие.

Прогресс на пути к элиминации кори  €  «Регион Восточного Средиземноморья, 2008  € « 2012

MMWR Morb Mortal Wkly Rep

2014

63

511

5

Терлецкая-Ладвиг

E

Эндерс

г

Мейер

S

и другие.

Разработка и оценка автоматизированного теста нейтрализации уменьшения фокуса для обнаружения антител к вирусу кори с использованием визуализационного анализа

J Вироловые методы

2011

178

124

8

Тишер

А

Гасснер

м

Ричард

J-L

и другие.

Вакцинированные студенты с отрицательными результатами иммуноферментного анализа показывают положительный уровень специфических антител к вирусу кори с помощью тестов иммунофлуоресценции и нейтрализации бляшек

Дж Клин Вирол

2007

38

204

9

Вайдья

SR

Коричневый

DW

Цзинь

л

и другие.

Разработка теста нейтрализации уменьшения фокуса (FRNT) для обнаружения антител, нейтрализующих вирус эпидемического паротита

J Вироловые методы

2010

163

153

6

Вайдья

SR

Кумбхар

NS

Bhide

VS

Обнаружение вирусов кори, паротита и краснухи иммуно-колориметрическим анализом и его применение в тестах нейтрализации уменьшения фокуса

Микробиол Иммунол

2014

58

666

74

Вайнио

К

Стин

TW

Арнесен

TM

и другие.

Генотипирование вируса кори - важный инструмент в расследовании вспышки кори в Норвегии, 2011 г.

Euro Surveill

2012

17

20340

фургон Бовен

м

Руий

WL

Валлинга

Дж

и другие.

Оценка эффективности вакцины и критического охвата вакцинацией при частично наблюдаемых вспышках

PLoS Comput Biol

2013

9

e1003061

Вольфсон

LJ

Штребель

PM

Гачич-Добо

м

и другие.

Была ли достигнута цель по снижению смертности от кори в 2005 году? Исследование моделирования естественной истории

Ланцет

2007

369

191

200

Захреи

SM

Гуя

ММ

Азад

TM

и другие.

Успешный контроль и предстоящая ликвидация кори в Исламской Республике Иран

J Заражение Dis

2011

204

S305

11

Чжан

Я

Вэй

Я

Ли

Дж

и другие.

Разработка и оптимизация прямого анализа налета на метапневмовирусы человека и птиц

J Вироловые методы

2012

185

61

8

Литые модели и игрушечные автомобили 1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР Автомобили, грузовики и фургоны

Литые модели и игрушечные автомобили 1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР Автомобили, грузовики и фургоны

Найдите много отличных новых и подержанных опций и получите лучшие предложения на 1:43 ВАЗ 21093-22, Lada Samara Baltic GL, # 278 DeAgostini Autolegends USSR по лучшим онлайн ценам! Бесплатная доставка для многих товаров !.Состояние: Новое: Совершенно новый, неиспользованный, неоткрытый, неповрежденный предмет (включая предметы ручной работы). См. Список продавца для получения полной информации. См. Все определения условий : Марка автомобиля: : LADA , Характеристики: : Закрытая коробка : Модель: : Самара , Тип автомобиля: : Автомобиль : Материал: : Zamak , Год выпуска: : 1995 : Масштаб: : 1:43 , Марка: : DeAgostini IXO : UPC: : Не применяется ,。

1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР









1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР

1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends USSR, # 278 DeAgostini Autolegends USSR 1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL, # 278 DeAgostini Autolegends СССР по лучшим онлайн ценам на, Бесплатная доставка для много товаров, Найдите много отличных новых и подержанных опций и получите лучшие предложения на 1:43 ВАЗ 21093-22, Lada Samara Baltic GL, Найдите хороший магазин Аутентичная гарантированная бесплатная доставка, Бесплатный возврат, бесплатная доставка и отличный сервис сегодня.Автолегенды СССР 1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini mesrajaschool. com.




Сканируй и плати

MES Raja Международная школа-интернат была основана в 1974 году при мусульманском обществе. Его кампус раскинулся на 15 акрах безмятежной и живописной сельской местности с обширными игровыми площадками для игр на открытом воздухе, помещениями для игр в помещении, тренировками по карате и тренажерным залом.Наша цель - дать качественное образование независимо от касты, класса, вероисповедания, расы или пола. Большое внимание уделяется формированию характера, уверенности в себе, сотрудничеству, лидерству и ответственности.

Мы верим в ценность развития у детей чувства собственного достоинства в безопасной и надежной среде и внедряем целостный подход, который учитывает индивидуальные потребности наших детей. Школа входит в состав Центрального совета среднего образования Дели.

Читать далее

Выдающиеся ученые
с рекордными результатами

Wi-Fi, умные классы,
с отслеживанием камеры и
Secure Campus

Исключительно дружелюбный
и доступный
Менеджмент

Квалифицированный медицинский персонал
Ассистент

Школа-интернат MES Raja

Медицинское обслуживание

Школа заботится о здоровье учеников.

Цифровые классы

Чтобы сделать обучение более увлекательным, мы ввели в нашей школе цифровое преподавание и обучение.

Система Монтессори

Монтессори-метод обучения применяется на дошкольном этапе.

Экзаменационная и контрольная работа

Для правильной оценки тест проводится каждые 30 рабочих дней.

Биологическая лаборатория

В школе открыты отдельные полностью оборудованные лаборатории физики, химии, биологии и домоводства.

1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР

4 шт. / Компл. SG906 Pro Propellers RC Drone RC Quadcopter Spare Parts CW CCW Blade, USS CV5 YORKTOWN SUPERSTUCTURE PT.3 FOR MERIT53142 EDUARD 1/350 SHIP, Norev 318991 Cyclistes Jeu Vélo de Course Neuf °.Lynx Blade 130 S, черный алюминиевый комплект для крепления навеса LX2556-3. Аккумуляторная стробоскопическая лампа, светодиодная ночная навигационная лампа, комплект для DJI Mavic Mini. RC10 JCO3403Y JConcepts Mono 2.2 Bearing Front Wheel 4 Yellow, Electabuzz PromoPokemon Best of * Промо-акции 1, Звездные наклейки 1/72 M4A1 SHERMAN TANK в НОРМАНДИИ и ФРАНЦИИ 1944, GUND Pusheen Series 11 Blind Box Plush "Winter Wonderland" Winter Cheek, 1/160 CATERPILLAR, литая под давлением металлическая модель CAT 315D L, модель экскаватора, модель США. Продажа, 3x 1-е ИЗДАНИЕ DESTINY HERO DOOM LORD EOJ-EN001 PLAYSET COMMON YUGIOH NM.Премиальный мобильный костюм Bandai MG 1/100 XM-X2 Crossbone Gundam X2 Version Ka Japan.

Школа-интернат MES Raja

Мы стараемся сделать процесс приема максимально простым. Наше руководство всегда с радостью ответит на ваши вопросы по телефону или лично. Свяжитесь с нами по электронной почте [email protected] или по телефону 0495 2287257, 2287490, 2288097

Последние новости
Доступна услуга школьного консультанта

Служба школьного консультанта работает с 9.00 до 4.

Читать далее
Библиотека книг

Студенты могут собирать библиотечные книги

Читать далее
2-й взнос

Оплата комиссии онлайн

Читать далее

Мы стараемся сделать процесс приема максимально простым. Наше руководство всегда с радостью ответит на ваши вопросы по телефону или лично.

Школа-интернат MES Raja

T.C AHAMED

Председатель
Проф. А.М.П. Хамза

Секретарь
К.С. РАМЕШ КУМАР

Директор

1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР

Купить зимнюю куртку Gergeos Womens Jacket Winter с капюшоном из искусственного меха лисы Теплая толстая верхняя одежда Топы Блузки и другие изделия из меха и искусственного меха в, ↠Машинная стирка или ручная стирка в холодной воде. Все наши линии оснащены техническими креплениями кораблей, которые практически исключают шум и нейтрализуют вибрацию D. , Как супергерой, одетый в свой костюм. Отлично подходит для лепки и может использоваться на изогнутой поверхности без трещин. Коричневый оттенок оптимизирован для резкости деталей и улучшения остроты зрения в условиях низкой освещенности. Купить BH Cool Designs #Perfusion - Комфортная бейсболка для папы, 1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР . Подходит для ключа 2016 Toyota Tacoma Land Cruise Prius V RAV4 3buttons. Вдобавок к сытной еде и потрясающим гостям. Выполнена из кожи растительного дубления с гладкой патиной. Смелая передняя молния, сочетающая моду с функциональностью, Freya представляет собой реконструированную экологически чистую модель с обрезанными бусинами. Это некоторая небольшая винтажная коллекция туристических сувениров Роя Роджерса. Отпразднуйте папу с этой продуманной памятной рамкой. 1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР . Выполненные вручную из керамики в черно-белом цвете, вы получите цифровые изображения с разрешением 300 dpi - без водяных знаков и фоновых текстур. Фантастическое колье Monet из нескольких нитей, черный вязаный пуловер 1980-х годов с цветочным узором из искусственного жемчуга, расшитого бусами. Когда пришло время сесть - просто положите башню классной доской вверх и используйте ее как стол со скамейкой. так что вы всегда получите то, что хотите, или дизайн своей мечты, отправьте заказным письмом (с номером отслеживания). 1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР . Ждем ваших отзывов и обзоров, сверхпрочные белые пластиковые трубчатые вешалки, ♚ [ПОЛНЫЕ АКСЕССУАРЫ] - В комплект ручной открывашки OCOOKO входят 2 запасных лезвия и 1 овощечистка, очень мягкая и удобная хлопчатобумажная ткань, детские спальни и игровые комнаты , 2 Адаптер кабеля питания переменного / постоянного тока XBMC TV Box в Великобритании, Материал: Прямая печать на акриловой панели толщиной 5 мм, 1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends USSR .◘ Мы стремимся обеспечить исключительную заботу о клиентах и ​​продукты премиум-класса. Особенности: Голова манекена для детей.


1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР


# 278 DeAgostini Autolegends СССР по лучшим онлайн-ценам на, Бесплатная доставка для многих товаров, Найдите много отличных новых и подержанных опций и получите лучшие предложения на 1:43 ВАЗ 21093-22, Lada Samara Baltic GL, Найдите хороший магазин Authentic Гарантированная бесплатная доставка, бесплатный возврат, бесплатная доставка и отличный сервис сегодня. mesrajaschool.com
1:43 ВАЗ 21093-22 Lada Samara Baltic GL # 278 DeAgostini Autolegends СССР mesrajaschool.com

Влияние материнского Tdap на реакцию младенцев на серию первичной вакцинации цельноклеточной коклюшной вакциной в Сан-Паулу, Бразилия

Основные моменты

Высокие уровни антител, полученные от материнского Tdap, могут защитить младенцев до 2 месяцев.

Снижение уровня IgG к PT в возрасте 7 месяцев указывает на возможное притупление иммунного ответа.

Эпиднадзор за младенцами поможет определить, влияет ли притупление на прививочный иммунитет.

Реферат

Предпосылки

Вакцинация против столбняка, дифтерии и бесклеточного коклюша (Tdap) матери обеспечивает передачу антител новорожденным и может повлиять на их антительный ответ на серию первичной вакцинации. Это исследование было направлено на оценку влияния вакцинации Tdap во время беременности на реакцию младенцев на первичную серию цельноклеточного коклюша (DTwP).

Методы

Плазма у 318 беременных (243 вакцинированных Tdap и 75 невакцинированных) и их младенцев (пуповинная кровь) была собрана при родах; Кровь младенца снова собирали через 2 и 7 месяцев до и после их первичной серии АКДС. Антитела IgG против коклюшного токсина (PT), пертактина (PRN), нитчатого гемагглютинина (FHA), фимбрий 2/3 (FIM) и токсина аденилатциклазы (ACT) количественно определялись с помощью микросферного анализа множественного захвата антител и анти-PT. нейтрализующие антитела с помощью системы анализа клеток в реальном времени.

Результаты

Средние геометрические концентрации (GMC) IgG анти-Tdap антигенов были значительно выше (p <0,001) среди вакцинированных Tdap (PT: 57,22 МЕ / мл; PRN: 464,86 МЕ / мл; FHA: 424,0 МЕ / мл) по сравнению с невакцинированной группой (4 МЕ / мл, 15,43 МЕ / мл, 31,99 МЕ / мл, соответственно) при родах. GMC анти-FIM и ACT были одинаковыми в двух группах. В возрасте 2 месяцев GMC анти-PT, PRN и FHA оставались выше (p <0,001) в группе, вакцинированной Tdap (12,64 МЕ / мл; 108. 76 МЕ / мл; 87,41 МЕ / мл соответственно), чем невакцинированная группа (1,02 МЕ / мл; 4,46 МЕ / мл; 6,89 МЕ / мл). Однако через 7 месяцев после получения третьей дозы DTwP анти-PT GMC был выше (p = 0,016) в невакцинированной группе (7,91 МЕ / мл) по сравнению с вакцинированной группой (2,27 МЕ / мл), но без различий. для анти-PRN, FHA, FIM и ACT GMC.

Заключение

Повышенные уровни антител предполагают, что вакцинация материнской вакцины Tdap может защитить младенцев до 2-месячного возраста. Снижение уровня анти-PT к 7 месяцам указывает на возможное притупление иммунного ответа у младенцев.Эпиднадзор поможет определить, влияет ли притупление на иммунитет к вакцинам и на профилактику коклюша у младенцев.

Ключевые слова

Коклюш

Материнские антитела

Tdap

Вакцинация младенцев

DTwP

Тупой

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2021 Авторы. Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Сравнение агалсидазы альфа и бета-агалсидазы в лечении болезни Фабри: международное когортное исследование

Введение нарушение накопления, характеризующееся накоплением глоботриаозилцерамида (Gb3) в нескольких типах клеток из-за дефицита фермента альфа-галактозидазы A (aGAL) (номер комиссии по ферменту: 3.

2.1.22) .1 Заболевание связано с потенциально опасными для жизни осложнениями, такими как почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, сердечная недостаточность и инсульт. Циркулирующие уровни глоботриаозилсфингозина (lysoGb3) в плазме можно использовать для дифференциации тяжелого классического фенотипа и более ослабленного неклассического фенотипа, а также в качестве биохимического маркера для мониторинга эффектов лечения.2–4 У мужчин с классической ФБ симптомы часто появляются в детстве. и обычно имеют один или несколько характерных признаков или симптомов БФ, таких как вертициллезная роговица, невропатическая боль и кластерная ангиокератома, 5 в то время как неклассическая БФ обычно имеет более позднее начало с более ограниченным заболеванием, часто в первую очередь поражающим сердце.Несмотря на Х-сцепленный характер наследования, у женщин часто наблюдаются признаки и симптомы ФД, но в целом они менее серьезно поражены.6 У женщин с классической болезнью обычно наблюдается течение болезни, аналогичное течению болезни у мужчин с неклассической ФД.

Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной альфа-галактозидазой была первым доступным специфическим лечением FD. В Европе и Канаде два ERT получили разрешение на продажу: агалсидаза альфа (Replagal, Shire) и агалсидаза бета (Fabrazyme, Sanofi Genzyme), в то время как в США лицензируется только агалсидаза бета.Хотя биохимические и структурные препараты очень похожи, 8–10 существует пятикратная разница в рекомендуемой дозе (агалсидаза альфа 0,2 мг / кг / раз в две недели (EOW) 11; агалсидаза бета 1,0 мг / кг / EOW.12 Исследования показали что лечение обоими ферментами может отсрочить некоторые клинические осложнения заболевания.13–15 Однако только в двух клинических испытаниях сравнивали эти два агента напрямую: небольшое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее оба агента в дозе 0,2 мг / кг / EOW, которые не показали клинически значимых различий, 16 за исключением дозозависимого снижения плазменного lysoGb3 в последующем исследовании17 и Канадской инициативы по борьбе с болезнью Фабри (CFDI), которые не показали разницы в частоте событий после среднего 50 месяцев наблюдения. до 92 пациентов, рандомизированных для приема агалсидазы альфа или бета в лицензированных дозах.18

Косвенное сравнение нерандомизированных обсервационных исследований с использованием агалсидазы альфа или бета затруднено из-за различий в критериях включения, определения конечных точек и отсутствия стратификации по фенотипу, который является важным предиктором течения болезни. Антитела непосредственно против ферментов были связаны с меньшим снижением lysoGb3,19, в то время как их влияние на возникновение клинических проявлений полностью не выяснено.19 20

Настоящее исследование направлено на сравнение клинических и биохимических результатов агалазидазы альфа и бета в рамках большого международного совместного проекта, включающего три европейских центра передового опыта, в сочетании с данными CFDI.

Методы

Пациенты

Ретроспективные данные трех европейских центров передового опыта FD (Academic Medical Center (AMC), Нидерланды; Royal Free London NHS Foundation Trust, Великобритания и Университетская клиника Вюрцбурга, Германия) были объединены в одну базу данных.Для текущего анализа эти данные были объединены с проспективно собранными данными 8-летнего наблюдения за пациентами, которые только что начали ФЗТ (когорта 1b) в CFDI.21 Данные включали диагностические данные, клинические, биохимические и визуализационные результаты, сопутствующие заболевания и использование лекарств. .

Были включены пациенты с определенным диагнозом ФД в соответствии с ранее разработанными критериями, 22 из них не получали лечения и получали либо агалсидазу альфа в дозе 0,2 мг / кг / EOW, либо агалсидазу бета в дозе 1.0 мг / кг / EOW в течение не менее 9 месяцев. Назначение лечения было неслучайным, за исключением части пациентов из CFDI. Первоначально в CFDI было соотношение 1: 1, но во время нехватки агалсидазы бета большинство пациентов начинали принимать агалсидазу альфа. В одном из европейских лечебных центров предпочтительно назначали агалсидазу альфа, а в другом - агалсидазу бета. В третьем европейском центре назначение лечения основывалось на предпочтениях пациента при тесной консультации с лечащим врачом без наличия строгих рекомендаций по лечению.

Исходный уровень был определен как начало ФЗТ. Наблюдение закончилось переходом на другой ферментный препарат или другой дозой, прекращением приема ФЗТ или последним записанным визитом в клинику.

Лекарства с ингибиторами АПФ (ИАПФ) / блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), антиагрегантная терапия и гипотензивная терапия применялись в соответствии с передовой практикой того времени.

Фенотип

Пациенты были разделены на классические и неклассические на основании активности ферментов и наличия или отсутствия характерных симптомов БФ (невропатическая боль, кластерная ангиокератома и / или вертициллезная роговица).) 5 Подробное описание метода классификации было опубликовано ранее и его можно найти в дополнительном онлайн-приложении S1.7. База данных CFDI не всегда отражала одни и те же критерии фенотипа, поэтому для некоторых неопределенных случаев был добавлен анализ родословной.

Клинические исходы

Мы оценили частоту клинических событий от начала терапии до первого события или окончания периода наблюдения. Клинические и лабораторные измерения были проанализированы продольно.

Клинические события

Клинические события были определены следующим образом:

  • Почечные события: хроническая болезнь почек (ХБП), категория G5 (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <15 мл / мин / 1.73 м 2 ), трансплантация почки или диализ.

  • Сердечные события: имплантация имплантируемого сердечного дефибриллятора (ICD) или кардиостимулятора (PM).

  • Церебральные события: инсульт или транзиторная ишемическая атака, диагностированная неврологом.

  • Смерть по любой причине.

Почечная функция

Почечная функция оценивалась с использованием рСКФ и количества экскреции белка с мочой. СКФ рассчитывалась с использованием CKD-EPI у взрослых и формулы Шварца у детей до 18 лет.23 24 рСКФ пациентов, перенесших трансплантацию почки или находящихся на диализе, была установлена ​​на уровне 10 мл / мин / 1,73 м 2 . Выведение альбуминурии и протеинурии было классифицировано в соответствии с рекомендациями по улучшению глобальных исходов при заболеваниях почек24.

Поражение сердца

Поражение сердца оценивали с помощью эхокардиографии. Индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) был рассчитан по формуле Деверо с поправкой на рост (м 2,7 ) 25. Верхний референсный предел для мужчин и женщин составляет 48 и 44 г / м 2.7 , соответственно.25 Анализ данных МРТ сердца был невозможен из-за небольшого числа пациентов с исходными и последующими МРТ.

LysoGb3 и антитела

Уровни lysoGb3 в плазме, отражающие накопление сфинголипидов, измеряли в AMC с помощью тандемной масс-спектрометрии с использованием глицина или меченного изотопом lysoGb3 в качестве внутреннего стандарта26. 27 Результаты обоих внутренних стандартов очень хорошо коррелировали. 7 Антитела измеряли, как описано ранее. 28 Титр ≥6 считался антителоположительным.Пациенты считались положительными на антитела, если все измерения антител после начала лечения были положительными. Поскольку выработка антител у женщин происходит редко, только у мужчин было измерено 19 антител. Никаких данных по lysoGb3 и антителам из CFDI получено не было.

Статистический анализ

R (V.3.1.5) использовался для статистического анализа. Данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение или медиана и диапазон, где это необходимо. Модель пропорциональных рисков Кокса использовалась для оценки частоты клинических событий, определяемых как первое событие (почечное, сердечное или церебральное) или смерть.Тип ERT (т.е. агалсидаза альфа или бета), исходная рСКФ, пол, фенотип и взаимодействие между полом и фенотипом были включены в качестве ковариантов (полные спецификации модели: онлайн-приложение S2). Включение исходного ИММЛЖ и истории события до начала ФЗТ (инсульт, диализ, трансплантация и / или имплантация ICD / PM) не улучшило модель. Пациенты подвергались цензуре при наступлении события или в конце периода наблюдения. Предположение о пропорциональной опасности было проверено визуально с использованием остатков Шенфельда.Кроме того, мы применили сопоставление оценок склонности в соотношении 1: 1 (пакет: MatchIt), чтобы оценить, может ли неравномерное распределение ковариат смещать результаты, с помощью измерителей шириной, равной 0,1 SD оценочной оценки склонности. Оценки предрасположенности основывались на поле, фенотипе, исходном уровне ИММЛЖ, измеренном с помощью эхокардиографии, исходной рСКФ, событиях до ФЗТ и возрасте на момент начала ФЗТ. Впоследствии мы выполнили модель пропорциональных рисков Кокса для сопоставленных данных.

Доля пациентов со снижением ИММЛЖ через 1 год после начала ФЗТ была проанализирована с помощью логистической регрессии.Модели со смешанными эффектами (пакет: nlme) использовали для анализа рСКФ, ИМЛЖ и lysoGb3 с течением времени. Только взрослые пациенты были включены в анализ рСКФ и ИММЛЖ. Значения ИМЛЖ и lysoGb3 показали снижение в первый год, а в последующие годы оставались неизменными. Чтобы учесть эту нелинейную связь между временем и ИМЛЖ / lysoGb3, мы использовали изменение по сравнению с исходным уровнем в ИМЛЖ и lysoGb3 в соответствующих моделях. При необходимости были включены случайный наклон и случайное пересечение.Время на ERT, тип ERT, возраст начала ERT, пол, фенотип, ACEi / ARB, исходный eGFR, исходный ИММЛЖ и / или исходный lysoGb3 были включены как ковариаты, когда это было необходимо (полные спецификации модели: онлайн-дополнительное приложение S2). Модели отбирались поэтапно, и для оценки степени соответствия использовался информационный критерий Акаике (AIC). Кроме того, анализы рСКФ стратифицировали для низкого или высокого рСКФ на исходном уровне (рСКФ <60 и ≥60 мл / мин / 1,73 м 2 , соответственно).В анализах ΔLVMI результаты стратифицировались по наличию или отсутствию ГЛЖ на исходном уровне. Различия в распространенности антител оценивали с помощью точного теста Фишера. Связь между образованием антител и изменением lysoGb3 во времени оценивали с помощью линейной модели смешанного эффекта. Допущения модели смешанного эффекта были визуально проверены диагностическими графиками. Коэффициент инфляции дисперсии использовался для исследования потенциальной мультиколлинеарности. Значения P <0,05 считались статистически значимыми.При необходимости приводится 95% доверительный интервал. Результаты представлены в соответствии с заявлением «Улучшение отчетности по результатам наблюдательных исследований в эпидемиологии» 29.

Заявление об этике

В соответствии с законодательством Нидерландов и после рассмотрения комитетом по этике AMC одобрение протокола исследования не потребовалось из-за наблюдательного характера исследования. Все данные были получены из медицинских карт. Карты пациентов были анонимны и обезличены перед анализом. Все пациенты дали согласие на использование их медицинских данных и образцов в соответствии с местными этическими требованиями.

Результаты

Пациенты

Всего в анализ были включены 283 европейских и 104 канадских пациента (54% женщины) (таблица 1). Средний возраст начала ФЗТ составлял 46 (± 15) лет. Лечение состояло из агалсидазы альфа у 248 пациентов и агалсидазы бета у 139 пациентов со средним сроком наблюдения 4,9 (0,8–14,4) года. В целом, пациенты, получавшие агалсидазу бета, с большей вероятностью имели классическое заболевание, перенесли почечный трансплантат или диализ до начала терапии и имели более высокий уровень lysoGb3 и более низкий рСКФ на исходном уровне (все P <0.05). Характеристики пациентов, стратифицированные по полу, фенотипу и типу ЗПТ, можно найти в дополнительной онлайн-таблице S1. Прекращение лечения (n = 15) из-за предпочтений пациента или неэффективности лечения, изменение дозы (n = 48) или переключение на ФЗТ (n = 37) произошло у 100 пациентов (26%), что привело к цензуре. Нехватка агалсидазы бета была основной причиной снижения дозы (n = 47) или перехода на агалсидазу альфа (n = 17).

Таблица 1

Характеристики пациентов в начале ФЗ

Клинические события

Одно или несколько событий произошли у 103 пациентов (27%).В группе агалсидазы альфа у 65/248 (26%) пациентов развилось клиническое событие по сравнению с 38/139 (27%) пациентов, получавших агалсидазу бета. Сердечные события (n = 54) были наиболее частыми как первое событие после начала ФЗТ, церебральные события (n = 25) и почечные события (n = 10) были менее частыми. Десять пациентов умерли, не испытав каких-либо других событий во время лечения. Причинами смерти у этих пациентов были застойная сердечная недостаточность (n = 2), внезапная сердечная смерть (n = 2), вторичные осложнения терминальной стадии почечной недостаточности (n = 2), инсульт (n = 1), печеночная энцефалопатия. (n = 1), менингит (n = 1) и рак яичников (n = 1).

Частота событий у пациентов, получавших агалсидазу альфа или бета, была сходной при стратификации по полу и фенотипу и с поправкой на возраст на момент начала ФЗТ и исходную рСКФ (HR альфа против бета : 0,96, 95% ДИ от 0,59 до 1,57, P = 0,87). Анализ чувствительности с добавлением снижения рСКФ на ≥33% и увеличения ИМЛЖ на ≥20% к определению клинических событий показал аналогичные результаты (HR alfa vs beta : 0,84, 95% ДИ 0,55–1,29, P = 0,44). Аналогичным образом, ни включение ИММЛЖ (n = 314) в качестве ковариации к исходному анализу (HR альфа против бета : 0.94, 95% ДИ от 0,55 до 1,59, P = 0,81), ни исключение пациентов с почечным явлением до начала лечения (n = 20) (HR альфа против бета : 0,84, 95% ДИ от 0,50 до 1,40, P = 0.50) изменили результаты. При оценке предрасположенности 188 пациентов были сопоставлены в соотношении 1: 1. Последующий регрессионный анализ Кокса показал аналогичные результаты (HR альфа против бета : 0,98, 95% доверительный интервал от 0,55 до 1,77, P = 0,95), как и несогласованные анализы (рисунок 1).

Рис. 1

Кривая Каплана-Мейера после сопоставления оценок предрасположенности.Кривая Каплана-Мейера для любого первого события (почечного, сердечного или церебрального события или смерти) после сопоставления оценок предрасположенности.

Функция почек

Продольные данные по рСКФ были доступны для 337 взрослых пациентов (рисунок 2). С поправкой на пол и фенотип не было различий в наклоне рСКФ между агалсидазой альфа и бета у пациентов с исходной рСКФ ≥60 (β наклон альфа-бета : -0,12 мл / мин / 1,73 м 2 / год , 95% ДИ от -0,76 до 0,51, P = 0,70). Кроме того, у пациентов с рСКФ <60 не было разницы в скорости снижения (β , наклон альфа-бета : -0.85 мл / мин / 1,73 м 2 / год, 95% ДИ от -2,31 до 0,62, P = 0,26). Добавление использования ACEi / ARB и / или наличия протеинурии на исходном уровне в качестве ковариант модели не привело к лучшему соответствию или другим результатам. Наше предыдущее исследование30 показало, что в этой когорте пациентов (за исключением канадских пациентов) наклон рСКФ составлял -2,5 мл / мин / 1,73 м 2 / год (95% ДИ от -2,9 до -2,1, P <0,001) для классические мужчины с исходной рСКФ> 60 мл / мин / 1,73 м 2 и -4,5 мл / мин / 1.73 м 2 / год (95% ДИ от −5,6 до −3,3, P <0,001) для классических мужчин с исходной рСКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 . Наклон рСКФ женщин и неклассических пациентов с рСКФ> 60 мл / мин / 1,73 м 2 находился в диапазоне от -1,4 до -1,6 (все P <0,001). Для женщин и неклассических пациентов с рСКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 только неклассические мужчины (-3,3 мл / мин / 1,73 м 2 / год, 95% ДИ от -5,1 до -1,5, P <0,001) и неклассические женщины (-1,5 мл / мин / л.73 м 2 / год, 95% ДИ от -2,8 до -0,2, P = 0,04) показали изменение рСКФ.

Рисунок 2

Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) в зависимости от времени на заместительной ферментной терапии (ФЗТ). Линейная смешанная модель рСКФ с поправкой на пол и фенотип, стратифицированная для исходной рСКФ <60 и ≥60 мл / мин / 1,73 м 2 . Линии большего размера представляют собой прогнозируемые значения на уровне группы, меньшие линии представляют собой прогнозируемые значения на уровне отдельных пациентов.

Масса левого желудочка

Двести семьдесят восемь взрослых пациентов были включены в продольный анализ ИММЛЖ.У пациентов без ГЛЖ на исходном уровне (n = 110) не было изменений в ИММЛЖ после 1 года лечения. У пациентов с ГЛЖ (n = 168) отмечалось снижение после 1 года лечения. Величина снижения зависела от ИММЛЖ на исходном уровне (P <0,001) и не зависела от пола и фенотипа (рис. 3). Пациенты с ИМЛЖ выше контрольного значения, но <75 г / м 2,7 , которые лечились агалсидазой бета, показали большее, но незначительное снижение ИМЛЖ в течение первого года по сравнению с альфа (β альфа-бета : 3.31 г / м 2,7 , 95% ДИ от −6,84 до 0,23, P = 0,07), но никакой разницы для всей группы обнаружено не было (β альфа-бета : −2,26 г / м 2,7 , 95% ДИ От -5,39 до 0,87, P = 0,15). За уменьшением в течение первого года последовала стабилизация ИМЛЖ в последующие годы (β раз на ERT : 0,22, P = 0,33). Следовательно, наблюдаемая разница между агалсидазой альфа и бета в течение первого года сохранялась в последующие годы.

Рисунок 3

Изменение индекса массы левого желудочка (ИМЛЖ) по отношению к ИМЛЖ на исходном уровне.Оценка изменения ИММЛЖ по сравнению с исходным уровнем через 1 год для каждого пациента, является результатом линейной смешанной модели изменения ИМЛЖ.

Анализ числа пациентов, у которых отмечалось снижение ИМЛЖ после 1 года лечения, показал, что лечение агалсидазой бета привело к более высокой доле пациентов с уменьшением ИММЛЖ по сравнению с агалсидазой альфа (79% против 62%) ( OR 2,27, 95% ДИ 1,11–4,86, P = 0,03) с поправкой на ИМЛЖ на исходном уровне.

LysoGb3

Продольные данные по lysoGb3 были доступны для 153 пациентов (рисунок 4).После начала ФЗТ концентрации lysoGb3 быстро снизились с последующей стабилизацией во всех подгруппах (мужчины с классической ФЗ: β: 0,83 нмоль / л / год, P = 0,08; мужчины с неклассической ФЗ и женщины: β: 0,03 нмоль / л. / год, P = 0,94). После корректировки исходной концентрации lysoGb3, пола и фенотипа снижение lysoGb3 (∆lysoGb3) у мужчин с классической БФ было более выражено у тех, кто лечился агалсидазой бета (β альфа-бета : -18,06 нмоль / л, 95% ДИ От -25,81 до -10,03, P <0,001). Например, у человека с классическим поражением с исходным значением lysoGb3 100 нмоль / л концентрация lysoGb3 будет в среднем 45 нмоль / л после 1 года лечения агалсидазой альфа и 27 нмоль / л после 1 года лечения агалсидазой. бета.У других пациентов (женщин и неклассических мужчин) эта разница была также значимой, но меньше (β альфа-бета : -1,07 нмоль / л, 95% ДИ от -2,04 до -0,11, P = 0,03).

Рисунок 4

LysoGb3 в зависимости от времени на заместительной ферментной терапии (ФЗТ) у мужчин с классической болезнью Фабри. Линейная смешанная модель lysoGb3 с поправкой на lysoGb3 на исходном уровне. На рисунке представлены данные мужчин с классическим фенотипом. Линии большего размера представляют собой прогнозируемые значения на уровне группы, линии меньшего размера представляют необработанные индивидуальные данные пациента.

Антитела

Один или несколько анализов антител были выполнены на 124 мужчинах. Из 32 неклассических мужчин (агалсидаза альфа: n = 27, агалсидаза бета: n = 5) только у одного развились временные антитела. Измерения антител были доступны у 92 классических мужчин. Пациенты со смешанным ответом антител с течением времени (как отрицательные, так и положительные измерения антител) были исключены (n = 11). Из оставшегося 81 пациента персистирующие антитела были установлены у 33 мужчин, из которых 11 лечились агалсидазой альфа (11/39, 28%) и 22 - агалсидазой бета (22/42, 52%), что дало OR 2.8 (95% ДИ от 1,02 до 7,88, P = 0,041). Результаты существенно не изменились, если были включены первые измерения антител у пациентов со смешанным ответом антител (OR 3,14, P = 0,011). Титры антител оставались стабильными с течением времени (рисунок 5).

Рисунок 5

Титры антител у мужчин с классической болезнью Фабри. Титры антител на пациента. Сплошная темная линия представляет порог при титре антител 6.

Сравнение частоты клинических событий, ИМЛЖ и рСКФ между пациентами, получавшими агалсидазу альфа и агалсидазу бета с антителами или без них, затруднялось неравномерным распределением тяжесть заболевания среди групп.Ограниченное количество пациентов (n = 81) и событий в этих группах (n = 29) делает невозможной обширную коррекцию переменных тяжести заболевания.

Анализ влияния антител на снижение lysoGb3 у мужчин с классической ФД, получавших агалсидазу альфа (n = 21) или бета (n = 35), выявил следующее: у пациентов, получавших агалсидазу альфа, наличие антител было ассоциировано с менее выраженным снижением lysoGb3 после ERT, что привело к 34,77 нмоль / л (95% ДИ от 23,65 до 45.88, P <0,001, с поправкой на исходные концентрации lysoGb3) более высокие концентрации lysoGb3 в группе с положительными антителами по сравнению с группой с отрицательными антителами. У пациентов, получавших агалсидазу бета, на снижение lysoGb3 после начала ФЗТ минимально влияло присутствие или отсутствие антител (β AB + против AB- : 6,72 нмоль / л, 95% ДИ от -1,43 до 14,87, P = 0,10) ( рисунок 6).

Рисунок 6

Влияние образования антител на lysoGb3 у мужчин с классической болезнью Фабри. Линейная смешанная модель изменения lysoGb3 с поправкой на lysoGb3 на исходном уровне, стратифицированная по типу заместительной ферментной терапии (ФЗТ) и статусу антител.Более крупные линии представляют собой прогнозируемые значения на уровне группы (при средней концентрации lysoGb3 105 нмоль / л у этих пациентов), более мелкие линии представляют прогнозируемые значения на уровне отдельных пациентов.

Обсуждение

В этом исследовании мы систематически сравнивали клинические исходы и биохимический ответ в большой когорте из почти 400 пациентов с болезнью Фабри, получавших агалсидазу альфа или агалсидазу бета в разрешенной дозе. Между обоими ферментами нет разницы в частоте клинических проявлений, но лечение агалсидазой бета приводит к большему снижению концентраций лизоGb3 по сравнению с агалсидазой альфа.Кроме того, лечение агалсидазой бета лучше влияет на массу левого желудочка у пациентов с ИММЛЖ <75 г / м 2,7 . У меньшего числа пациентов был иммунологический ответ на агалсидазу альфа по сравнению с агалсидазой бета. Между обеими группами лечения наблюдались значительные исходные различия, которые можно было объяснить различиями в доле пациентов с классической БФ, а также поведением по рецептам в разных центрах. Чтобы учесть эти различия, все анализы были скорректированы с учетом фенотипа и тяжести заболевания.

В соответствии с нашими выводами, небольшое обсервационное исследование показало, что лечение агалсидазой бета приводило к более выраженному снижению lysoGb3 по сравнению с агалсидазой альфа.17 Кроме того, небольшое увеличение lysoGb3 наблюдалось у мужчин с классической FD, которые получали более низкую дозу или переключили на агалсидазу альфа во время нехватки агалсидазы бета.31 Также сообщалось о корреляции между кумулятивной дозой и клиренсом Gb3 подоцитов.32 Влияние дозы на биохимические маркеры дополнительно подтверждается наблюдениями из этого исследования о влиянии нейтрализации антитела.Мы подтвердили более высокую распространенность нейтрализующих антител у пациентов, получавших агалсидазу бета.11 12 19 Это может быть связано с дозой или методом производства продукта (т. Е. Линия клеток человека по сравнению с клеточной линией СНО и возможными различиями в гликозилировании) .8– 10 Подавляющее большинство нейтрализующих антител при FD являются антителами класса IgG.28 33 IgE-опосредованные реакции наблюдаются очень редко и были зарегистрированы только у пациентов, получавших агалсидазу бета. с жаропонижающими препаратами и / или низкими дозами кортикостероидов до инфузии.Наличие антител у пациентов, получавших агалсидазу альфа, связано с менее выраженным снижением lysoGb3, в то время как на снижение lysoGb3 почти не влияет образование антител во время лечения агалсидазой бета, что также было обнаружено в более раннем исследовании17. скорее всего, вызвано пятикратно более высокой дозой, которая преодолевает негативные эффекты образования антител. При других лизосомных нарушениях накопления, таких как болезнь Гоше, биохимические маркеры, включая глюкозилсфингозин, хорошо коррелируют с клиническими параметрами болезни и могут использоваться для мониторинга эффекта терапевтического вмешательства.4 34 В FD предыдущие исследования показали, что плазменный lysoGb3 происходит из материала для хранения и связан с фенотипом и тяжестью заболевания. 3 7 35 Кроме того, уровни lysoGb3 связаны с индексом тяжести Майнца (MSSI) и ИММЛЖ у мужчин. и наличие поражений белого вещества (WML) у женщин.36 Хотя большинство предыдущих исследований не смогли показать различий в клинических исходах между антител-отрицательными и антителопозитивными пациентами, 19, 37, 38, более недавнее исследование показало больший ИММЛЖ и ухудшение функции почек. у пациентов с антителами.20 В этом исследовании, однако, не было проведено никакой дифференциации по фенотипу, и результаты были скорректированы только на наличие нонсенс-мутации. Это, вероятно, привело к смешивающему эффекту фенотипа, поскольку у наиболее сильно пораженных пациентов (т. Е. Классических пациентов) с наибольшей вероятностью вырабатываются антитела. Коррекция фенотипа в текущем исследовании ограничивает риск этой систематической ошибки и делает невозможным анализ различий в клинических исходах между пациентами с антителами и без них.

Нет прямой связи между снижением lysoGb3 и клиническим исходом.Причина этого в том, что lysoGb3 просто отражает уменьшение запаса материала. У некоторых пациентов наблюдаемый эффект дозы на плазменный lysoGb3 не всегда может сопровождаться клинически значимыми результатами. Недавно мы описали абсолютные наклоны рСКФ и ИММЛЖ пациентов, получающих лечение, стратифицированное по фенотипу и полу, что может быть использовано в качестве ориентира для будущих исследований.30 Это исследование также подчеркивает тот факт, что у некоторых пациентов наблюдается необратимое повреждение таких органов, как почки, которые не повернуты вспять.Было показано, что у пациентов с запущенной болезнью почек риск (HR 2.7) развития новых осложнений высок, несмотря на лечение.38 Было показано, что гипертрофия левого желудочка в некоторой степени обратима, хотя наличие фиброза в сердце препятствует развитию болезни. эффект любой терапии.14 30 39 Следовательно, нельзя ожидать прямой связи между биохимическим и клиническим ответом. Однако мы считаем, что оптимальный биохимический ответ является предпосылкой для клинического ответа. Действительно, это исследование показывает, что лучший эффект агалсидазы бета был установлен в течение первого года лечения.Однако не удалось установить влияние на рСКФ или частоту клинических событий. Действительно, наличие необратимого поражения органов может быть причиной прогрессирования заболевания у пациентов, получающих ФЗТ, что приводит лишь к умеренному клиническому эффекту ФЗТ. Хотя наблюдается явное влияние дозы на биохимические исходы, тот факт, что несколько пациентов находились в запущенном и необратимом состоянии болезни, ограничивает возможность наблюдения аналогичной степени воздействия на клинические исходы. Также возможно, что текущее исследование все еще недостаточно полно для выявления значительной разницы в частоте событий.Исследователи CFDI ранее подсчитали, что для обнаружения 10% -ной разницы потребуется почти 300 пациентов на группу (т.е. всего 600 пациентов), 18 что больше, чем почти 400 пациентов, которых мы смогли включить, даже после объединения данных трех Европейские справочные центры и CFDI. Аналогичным образом, ни одно из исследований, в которых оценивались эффекты переключения или снижения дозы во время нехватки агалсидазы бета, не смогло показать изменение частоты клинических событий, поскольку когорты часто были небольшими и имели относительно короткий период наблюдения.31 40–42 Тем не менее, результаты одного из крупнейших исследований свидетельствуют о более резком снижении рСКФ и более высоких показателях тяжести заболевания у пациентов, которые были переведены или получили более низкую дозу42.

Помимо возможности того, что настоящее исследование недостаточно мощно для выявления разницы в частоте событий, существуют некоторые другие ограничения. Прежде всего, распределение лечения не было случайным, за исключением части пациентов из CFDI, хотя рандомизации в этой когорте препятствовала нехватка агалсидазы бета.Во-вторых, данные не собирались с помощью единого протокола, и хотя данные собирались в основном проспективно в отдельных центрах, информация была объединена в более поздний момент времени. Наконец, lysoGb3, измерения антител и МРТ были доступны только для подгруппы пациентов. В заключение, хотя мы не смогли показать разницу в частоте событий между пациентами, получавшими агалсидазу альфа и бета, наши результаты предполагают более выраженное сокращение запасов материалов при применении агалсидазы бета.

Благодарности

Авторы благодарят Группу поддержки и информации Fabry Нидерландов (FSIGN) за их сотрудничество и критический обзор. Авторы выражают признательность профессору д-ру Ф. Вайдеманну (больница Катаринен Унна, Унна и университетская клиника Вюрцбурга, Вюрцбург), д-ру С. Дрекслеру и д-ру Нордбеку (Университетская клиника Вюрцбурга, Вюрцбург), профессору д-ру А.

Пока нет комментариев.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

СайдбарКомментарии (0)